N-取代肌肽酰胺类衍生物的合成及生物活性.pdfVIP

Vol.35 高等 学校 化 学 学报 No.12 2014年12月 CHEMICALJOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 2567 ~2573 doi:10.7503/ cjc N-取代肌肽酰胺类衍生物的 合成及生物活性 1 1 2 2 1 臧 皓 ,孙佳明 ,黄晓光 ,纪 扬 ,代婷婷 , 1 2 1 高晓晨 ,李晓东 ,张 辉 (1. 长春中医药大学中医药与生物工程研发中心,长春 130117; 2. 吉林省博大伟业制药有限公司,长春 130117) 摘要 以肌肽为原料,对伯氨基进行了结构修饰,合成了11种肌肽衍生物. 化合物的结构经核磁共振、紫 外-可见光谱及高分辨质谱分析确证. 丙烯醛清除活性测试结果表明,在实验浓度下大部分化合物表现出一 定的清除丙烯醛活性,尤其是化合物4k对丙烯醛的清除活性高于肌肽. 脾细胞增殖活性测试结果表明,在 实验浓度下大部分化合物表现出一定的脾细胞增殖活性,特别是化合物4b,4d和4k对脾细胞的增殖活性高 于阳性对照伴刀豆球蛋白A. 过氧化氢诱导血管内皮细胞损伤的预保护实验结果表明,在实验浓度下大部分 化合物表现出一定的预保护作用,其中化合物4a,4j 和4k对过氧化氢诱导血管内皮细胞损伤的预保护作用 大于肌肽. 血浆稳定性实验结果表明,与肌肽相比,11种化合物均具有很好的血浆稳定性. 关键词 肌肽衍生物;丙烯醛清除;脾细胞增殖;过氧化氢损伤预保护;血浆稳定性 中图分类号 O629.72 文献标志码 A 肌肽(Carnosine3)是普遍存在于多种动物和人的脑及肌肉中的一种内源性二肽,在清除活性氧和 活性氮的同时还可与金属离子螯合,从而使细胞脂质、酶、蛋白和DNA免于氧化损伤[1~3]. 它可以清 除脂质过氧化产生的亲电的α,β-不饱和醛如丙烯醛、丙二醛和4-羟基壬烯醛[4~6] ,这些醛类可以导致 动脉粥样硬化,并且在阿尔茨海默病患者的脑内明显增多. 肌肽还可以保护蛋白免于糖化,从而抑制 毒性糖化终产物的形成[7~9]. 近年来还发现肌肽具有抗肿瘤、治疗白内障、糖尿病肾病和阿尔茨海默 病等多种药理作用. 肌肽性质温和,几乎没有毒副作用,在医药领域具有广阔的应用前景. 然而,血浆 中的肌肽酶可以迅速水解肌肽生成β-丙氨酸和L-组氨酸,阻止肌肽发挥治疗作用,因此对其进行结构 修饰是药物化学领域的研究热点[10~17]. 本文以肌肽为原料,将伯氨基修饰为酰胺,获得一系列肌肽衍 生物,期望得到血浆稳定性好,生物活性高的化合物. 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 RD-2C型熔点仪(天津创兴电子设备制造有限公司);Bruker-600 型核磁共振仪(D O和DMSO-d 2 6 为溶剂,TMS为内标,德国Bruker公司);Q-TOF-MS6520 型质谱仪(美国Agilent公司);UV-2450 型紫 外光谱仪及2010 型高效液相色谱仪(日本岛津公司);PH-20 型电热恒温培养箱(上海三发科学仪器有 限公司);BIO-RAD-680 型酶标仪(美国Bio-Rad公司);Heraeus HERAcell 150i二氧化碳培养箱(日本 三洋公司). 肌肽(纯度99.20%,陕西森弗生物化工有限公司);丙烯醛(分析纯,成都艾科达化学试剂有限公 收稿日期:2014-04-25. 网络出版日期:2014-11-29. 基金项目:国家自然科学基金(