恩替卡韦4-氨基酸酯化衍生物的合成及生物活性评价.pdfVIP

第14卷第25期2014年9月科学技术与工程 Vol。14No．25Sep．2014 Science ⑥2014 2014)25—0160—05 Technology-andEngineering Sei．Teeh．Engrg． 化学 恩替卡韦47-氨基酸酯化衍生物的 合成及生物活性评价 冯德日 汪亚伦李靖岩 (沈阳医学院，沈阳110034) 摘要 恩替卡韦是一种常用的治疗乙型肝炎病毒的拟核苷类药物，可以显著的抑制病毒HBV—DNA在人体内的复制水平， 降低HBV—DNA在人体血浆中的含量；但临床实验表明恩替卡韦在人体中的口服生物利用度偏低，稳定性不好。选择性的合 成了8种恩替卡韦4-氨基酸酯化衍生物，以期提高其在体内的吸收效率；并保留其抗HBV活性。所有的化合物之前均未见 报道，其结构经ESI—MS和1HNMR确证，同时其对于Caeo-2细胞的膜渗透活性及其在HepG2．2．15细胞中的抗HBV活性都在 体外进行了进一步的评价。结果表明与恩替卡韦相比，所有的4-氨基酸酯化衍生物的膜渗透活性都有一定程度的提高，同时 化合物5c还表现出了与恩替卡韦相接近的抗HBV活性。 关键词 恩替卡韦 氨基酸酯化衍生物 生物活性评价 中图法分类号0626．3； 文献标志码A 乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球关注的同时大部分的衍生物都具有明显的抗HBV活性， 问题，世界上大概有3．4～4．0亿HBV感染患特别是衍生物5c更表现出了与恩替卡韦相接近的 者uJ。恩替卡韦怛_4o是一种临床上常用的拟核苷 抗HBV活性。 类抗HBV药物，其主要是通过特异的阻断HBV— 1 实验部分 DNA在细胞内的复制和逆转录过程，来抑制HBV 在体内的活性口J。但是临床实验表明，由于其较 1．1试剂与仪器 大的分子极性以及较弱的水溶性，导致恩替卡韦 1．1．1 试剂 在人体中的吸收效率相对较低，稳定性不好；其在 恩替卡韦(上海国药集团化学试剂有限公司)； 人体中的平均口服生物利用度仅为46．3％，这一 氨基酸(山东禹王化学试剂有限公司)；三苯甲基氯 特性为恩替卡韦在临床上的应用带来了很多不 (江苏成化化学试剂有限公司)；二一叔一丁基二碳酸 便。近年来一些文献报道通过对于一些拟核苷类 酯(上海国药集团化学试剂有限公司)，所用试剂均 药物进行特异的氨基酸酯化修饰，将其制备成氨 为AR，使用前经常规干燥或无水处理。 基酸酯化前药，可以显著的提高其在体内小肠中 1．1．2仪器 的跨膜效率，进而提高其在体内的口服生物利用 化合物的质谱由Agilent 度¨_9j。在参考以上文献的基础上本文以恩替卡 韦五碳环上47羟基为修饰位点，选择性的合成了8 种不同的恩替卡韦的氨基酸酯化衍生物，合成路 为溶剂；x一型显微熔点测定仪(北京泰克仪器有 线见图1。所有的衍生物之前均未见报道，同时本 限公司)，温度计未校正；薄层层析硅胶使用 2．2．15细胞为模 GF25460型，青岛海洋化工厂。 文分别选择Caco一2细胞及HepG 型，对于这些衍生物的体外膜渗透活性及抗HBV 1．1．3细胞株 活性进行了进一步的评价，结果表明所有衍生物 Caco一2细胞(美国组织细胞培养中心)；转染 2．2．15细胞(美国西奈医学中心)。 的膜渗透活性与恩替卡韦相比都有显著的提高， HBV的HepG 1．2合成过程 1