药物非临床药代动力学研究技术指导原则征求意见稿-美新诺.pdfVIP

A subsidiary of XenoBiotic Laboratories, Inc. CFDACFDA ““药药物物非非临临床床药药代代动动力力学学研研究究技技术术 指导原则 （征求意见稿）”的讨论 Zhe-ming Gu, Ph.D. 南京美新诺医药科技有限公司 June 22, 2013 本演讲内容仅是我个人对CFDA “药物非临床药代动 力力学学研研究究技技术术指指导导原原则则 （（征征求求意意见见稿稿））””的的解解释释和和观观点点，， 提供大家讨论。有理解不正确之处，请各位指正。 适应新药研发进展和审评需要 近年国际新药研究发展 近年来药代动力学研究的技术手段与观念不断更新，原SFDA的化药 非非临临床床药药代代指指导导原原则则于年发发布布，，88年年来来如如美美国国FDAFDA公公布布了了MISTMIST 指导原则，修改了DDI指导原则，增加了转运体等内容 国内药物研究转型 国内近年来进行创新药研发与申报不断增加 目前还没有关于中药和天然药物相关指导原则  与2005指导原则比较框架结构没有改变  针对中药、天然药物的特点，增加了相关描述， 将适用范围扩大为中药、天然药物和化学药物  完善并强化了方法学、组织分布、代谢、物质平 衡等内容  引进了同位素研究方法  生物制品非临床药代动力学研究的指导原则有待 另行制定，仍不在本指导原则的讨论范畴 本指导原则是供药物研究开发机构进行中药、天 然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的 参考，而不是新药注册申报的条框要求。研究者可 根根据据不不同同药药物物的的特特点点，，参参考考本本指指导导原原则则，，科科学学合合理理 地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代 动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生 物样品的药物测定方法、研究项目 （血药浓度-时间 曲曲线线、、吸吸收收、、分分布布、、排排泄泄、、血血浆浆蛋蛋白白结结合合、、生生物物转转 化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处 理与分析、结果与评价等，并对研究中其它一些需 要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品 分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求， 供研究者参考。 生物样品分析方法 生物样品分析方法的相关要求仍然以附录形式存在，并 请有关专家结合中国药典2015版的修订情况对部分内容进行 了了更更新新，，使使二二者者保保持持一一致致。。鉴鉴于于该该部部分分内内容容在在非非临临床床药药代代动动 力学、临床药代动力学等研究中的通用性，建议在适当的时 间单独制定指导原则。 中国生物分析协会的专家正在配合钟大放教授修订 “生物样品定量 分析方法指导原则”，并一致建议以单独的指导原则发布。 生物样品分析方法 生物样品测定的关键是方法学的确证 （Validation ）。方 法学确证是整个药代动力学研究的基础。所有药代动力学研 究究结结果果，，都都依依赖赖于于生生物物样样品品的的测测定定，，只只有有可可靠靠的的方方法法才才能能得得 出可靠的结果。通过准确度、精密度、特异性、灵敏度、重 现性、稳定性等研究对建立的方法进行确证。制备随行标准 曲线并对质控样品进行测定，以确保检测方法的可靠性。 药物代谢酶及转运体研究 药物的有效性及毒性与血药浓度或靶器官浓度密切相关。 一定剂量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的吸收、 分分布布、、代代谢谢及及排排除除过过程程 （（ADMEADME ）），，而而转转运运体体和和代代谢谢酶酶是是影影 响药物体内过程的两大生物体系，是药物ADME 的核心机制 之一。因此，本指导原则强调创新药物的研究开发应该重点 关注药物主要清除途径的确定、代谢酶和转运体对药物处置 相对贡献的描述、基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作 用的评估等。 物质平衡 将“Mass Balance” 由2005版指导原则的“物料平衡”确定 为“物质平衡”，进一步强调了物质平衡研究的重要性，并推 荐荐采采用用放放射射性性同同位位素素标标记记技技术术进进行行物物质质平平衡衡研研究究。。 放射性同位素标记技术 （附录2 ） 低能量放射性同位素标记技术