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第二章 化学结构与药理活性（Chemical structure and pharmacologic activity） 药物从给药到产生药效的三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical Phase） 药物动力相（ Pharmacokinetic Phase ） 药效相（ Pharmacodynemic Phase ） 药物作用过程的三个阶段 一、药物动力相 药物分子的化学结构→理化性质→ 药物动力学行为→吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢 范畴：药物从用药部位经随机运行达到最终作用部位的全过程。 药物的体内过程 影响药物到达作用部位的因素 药物分子因素（药物的化学结构及由结构所决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距和立体化学 药物运行的生物学因素：药物分子?细胞间及细胞内体液、生物聚合物 药物的吸收 药物的分布 药物的蛋白结合 药物的消除 药物的吸收 1).药物的分配系数对药物吸收的影响 2).药物的解离度对药物吸收的影响 药物的分配系数对药物吸收的影响 分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小 主要取决于化学结构,与取代基相关 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素； 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加X，lgP增加4~ 20倍；增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍；引入OH， lgP下降5~ 150倍。 药物的解离度对药物吸收的影响 pH分配假说（Handerson公式） 弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例 结论 弱酸 外界pH低于pKa2个单位，则该药99％为分子态，沉淀完全 外界pH高于pKa2个单位，则该药99％为离子态，溶解完全 弱碱 外界pH低于pKa2个单位，则该药99％为离子态，溶解完全 外界pH高于pKa2个单位，则该药99％为分子态，沉淀完全 由Handerson公式得出的经验规律 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收； 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃肠道用药或外用。 酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系 药物的分布 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。 特点： 药物在CNS的分布取决于脂溶性和解离常数； 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数； 体液pH的影响 生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH 7.0，细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。 药物的蛋白结合 结合方式：可逆和不可逆两种 大多数药物为可逆结合，一般服从质量定律 中性分子（烷烃类、甾体类）：范德华力、疏水相互作用、氢键 离子型药物（青霉素类、巴比妥类）：静电为主。白蛋白：pI 4.9，在生理pH 7.4时，有100个负电荷和84个正电荷基团 蛋白结合物：不易通过细胞膜，不具备药理活性。故药物作用的强弱只取决于游离药物的浓度而不是总浓度。 药物的蛋白结合率越高，游离药物浓度越低，释放时间越长，作用时间亦长。 药物的消除 肾排泄：水溶性药物和已被生物转化的药物。包括肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌3个过程。 胆汁排泄：一些有机阴离子和阳离子，且不被重吸收。 生物转化：其结果可使药物极性和水溶性变大而利于排泄。 分子结构的变化 吸收的速度和级数 分布容积 代谢的速度和类型 血清蛋白等的亲和常数、解离常数 消除的速率类型和消除率 二、药效相 作用方式： 结构非特异性药物：生物活性通常不依赖于化学结构 结构特异性药物：依赖于药物分子内化学基团的一种精确结合与空间排列 亲和力 内在活性 药物－受体的相互作用