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先导化合物（Lead compound） 定义：通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化合物。 缺点：药效不强；特异性不高；药代动 力学性质不合理；毒性较大。 优化（Lead optimization）：对先导化合物进一步 的结构修饰和改造。 先导化合物的发现 随机筛选与意外发现 天然产物中获得 由药物的副作用发现 基于生物转化发现（即通过药物代谢研究得到） 以现有突破性药物为先导化合物 由组合化学和高通量筛选产生 基于生物大分子结构和作用机理设计 先导化合物优化的一般方法 生物电子等排体法 前药设计 软药设计 随机筛选与意外发现 返回 返回 天然产物中获得 返回 由药物的副作用发现 返回 基于生物转化发现 返回 生物电子等排（Bioisosterism） 定义： 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团都称为“生物电子等排体”。 经典的电子等排体 一价 等排体 二价 等排体 三价 等排体 四价 等排体 环内 相当体 -F,-Cl,-Br,-I, -OH,-NH2, -SH,-CH3 -O-,-S-,-NH- -CH2-, -Se- -Te- -CH=,-N= -P=,-As= -Sb= =C= =N+= -O-,-S-, -NH- -CH2- -CH=CH- 非经典的电子等排体 可替代基团：-O-,-S-,-NH-,-CH2-,-CH=CH- 环与非环替代： 前药设计 定义：将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药发挥药理作用。包括前药和生物前体。 前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物 作用：增加药物的代谢稳定性/干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性/消除药物的副作用或毒性以及不适气味/适应剂型的需要 软药（Soft drug）设计 定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用 组合化学（combinatorial chemistry） 定义：用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。 基本原理：在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成，原位筛选。 目的：建立大容量的化合物库，结合群集筛选办法，用于新药RD中的先导物发现。是一条寻找新药的高速公路。 返回 思考题 1.何谓先导化合物？先导化合物的发现有哪些途径？ 3.何谓生物电子等排体？ 4.何谓孪药？举例说明孪药设计的目的和方式有哪些? 5.何谓前药原理？前药应具备哪些特征？制备前药的一般方法有哪些？ 6.软药和硬药、前药有何区别？举例说明如何设计软药。 2.稠环上C原子的编号 稠边上共用C原子的编号，按顺时针的顺序，取紧挨着前面的最高位次为它的位次，并分别用a，b标示。 稠边C原子的编号，也同样要遵循最低系列编号的原则。 3.有些杂环是有特定名称，那就用其特定名称，没有特定名称的杂环，将其看作是碳环母核中C原子被杂原子置换后的衍生物来命名，用“杂”字作介词。 第十三章 新药设计与开发 第一节 药物作用的生物学基础 1）药物作用的生物靶点 2）药物作用的体内过程 3）理化性质对药效的影响 4）药物立体结构对药效的影响 5）药物受体相互作用 药物的分类 非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 特异性结构药物：通过与受体生物大分子结合 药物作用的生物靶点 受体 酶 离子通道 核酸 其它 药物作用的体内过程 药物从给药到产生药效的三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical Phase） 药物动力相（动力学时相）（ Pharmacokinetic Phase ） 药效相（药效学时相）（ Pharmacodynemic Phase ） 药物作用过程的三个阶段 过程分类 药剂相 药物动力相 药效相 发生的过程（药物的变化） 药物的释放 吸收、分布、和消除（代谢和排泄） 药物－受体在靶组织的相互作用 研究目的 优化处方和给药途径 优化生物利用度 优化所需的生物效应 Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion 一、动力学时相 药物分子的化学结构→理化性质→ 药物动力学行为→吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢 范畴：药物从用药部位经随机运行达到最终作用部位的全过程。 药物的体内过程 理化性质对药效的影响 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距、和立体化学 影响的过程：吸收、转运