子宫内膜异位症病因的干细胞学说_临床医学论文.docVIP

子宫内膜异位症病因的干细胞学说_临床医学论文 子宫内膜异位症病因的干细胞学说_临床医学论文 作者：黄宇婷， 程明军， 徐丛剑 【关键词】 干细胞； 子宫内膜异位症； 病因 子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是妇科最常见的良性疾病之一，发病率高达10%～15%，但现有治疗效果都不令人满意。EM的病因尚不明确，目前的学说均不能完全解释临床上多种类型EM的发病。因此,进一步探究EM的病因对于指导并寻找新的诊疗方法，有着十分重要的意义。随着干细胞研究的不断深入，越来越多的证据证明EM可能与各种来源的干细胞相关，EM是一种干细胞相关疾病的观点被越来越多的研究者所关注。 1 现有病因学的多种假说 对于EM的发病原因，研究已较为深入，目前存在多种学说，最广为接受的Sampson学说(即传统的子宫内膜种植学说)认为EM是内膜随经血逆流进入腹腔、种植于卵巢和邻近的盆腔腹膜表面，继续生长、蔓延而形成的，随着月经周期反复出血而形成内膜异位囊肿。Hirata等［1］使用GFP小鼠示踪异位内膜支持了这一理论，但男性患者在长期使用雌激素治疗后，也可以发生EM，这种现象是不能用子宫内膜种植来解释的。体腔上皮化生学说认为由于胚胎发育过程中，苗勒氏管、卵巢表面的生殖上皮、盆腔腹膜都是由胚胎具有高度化生潜能的体腔上皮细胞分化而来，异位的内膜组织也是由体腔上皮化生而来的，也有病理学研究为该学说提供了证据［2］。然而这些学说均不能完全解释临床上所有类型EM的发病。 越来越多的研究开始关注免疫因素、遗传因素和内分泌因素在子宫内膜异位症发病中的作用。 由于发现EM患者常伴有某些免疫功能异常，EM发病的免疫因素越来越受到重视。免疫学说认为，免疫反应异常是导致内膜损害的起始点，并且能够维持这种损害的持续存在，即EM被认为是一种自身免疫综合征。在EM患者的血清、宫颈分泌物、阴道分泌物中发现抗子宫内膜和卵巢的IgG，IgA型自身抗体，而多种自身抗体与不孕症相关。细胞免疫反应的减弱是异位内膜细胞得以种植的重要条件，其中EM患者巨噬细胞活性增高、T淋巴细胞活性减低。巨噬细胞活性增高，其生长因子分泌增加，其中包括血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF）、巨噬细胞衍生生长因子（MDGF）、表皮生长因子（EGF）等，而这些生长因子在体外可刺激内膜基质细胞的增殖。EM患者体内多种因子水平升高，如肿瘤坏死因子α（TNF），白介素（IL），IL，IL，IL，单核细胞趋化蛋白（MCP），γ干扰素（INF），以及活化正常Ｔ细胞表达和分泌的调节物（RANTES）等，且都与疾病的进展有关。但是，对于免疫因素是EM发生的原因还是结果，目前存在较大争议，前者尚缺乏确凿的证据［3］。研究表明EM有遗传倾向，在英国，EM患者的一级亲属EM发病率为一般人群的6倍；1997年报道单卵双胎姐妹EM发病一致性为88%。由此提出了EM是多基因遗传病，一名妇女基因中拥有阈值数量以上的致病基因就会发病。另外，部分EM患者有特异染色体的改变，包括单体X，4q+，5q+，和7，8，10三倍染色单体，以及基因片段如1p，22p，5p，6q，7p丢失等，都提示EM与遗传有关。 EM是雌激素依赖性疾病，EM病灶自己也产生雌激素。雌激素是一种很强的有丝分裂原，体内明显能促进正常子宫内膜和EM病灶的生长，而雌激素并不能促进体外培养的异位内膜细胞增殖，但可使体外培养的子宫内膜间质细胞VEGF合成增加，也能激发旁分泌细胞因子，刺激基质金属蛋白酶（MMPs）基因的表达，后者能促进子宫内膜碎片侵入腹膜下层，并在异位生长。EM妇女与正常妇女体内雌二醇（E2）水平无显著差异，而前者的月经血中E2浓度明显升高，说明病灶局部雌激素产生亢进。由此，有雌激素阈值理论认为：在很低的E2水平（5～15 pg/ml）时，很多雌激素反应性组织处于静止或萎缩状态（如内膜）；当某些组织中E2达到20～60 pg/ml时可引起明显的组织反应；例如EM病变组织需要E2水平gt;20～40 pg/ml才开始生长，显然EM病灶局部远远超过这个水平（正常月经妇女E2为50～300 pg/ml，绝经后与男性约为5～15 pg/ml）。 郎景和［4］根据EM患者的在位子宫内膜与非EM患者的在位子宫内膜存在基因表达等多方面差异，提出了EM的“在位内膜决定论”，即不同个体（患者与非患者）经血逆流或经血中的内膜碎片能否在“异地”黏附、侵袭、生长，在位内膜是关键，在位内膜的差异是根本差异，是发生内异症的决定因素。这一理论是近期EM病因学研究的一项重要发现，对常见的腹膜型内异症发生作出了合理的解释，对Sampson学说做出了重要的补充和发展。但是，在位子宫内膜到底通过什么途径“决定”或影响了EM的发生与发展，目前还缺乏较为深入的研究。 2 子宫内