肺癌的分子靶向治疗的进展.pdfVIP

第七届中青年呼吸医师论坛论文汇编 专题报告 17 肺癌的分子靶向治疗的进展 陈良安 解放军总医院 肺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，目前，在大多数国家它已经成为癌症死因的首位。近年来，多学科 综合治疗的概念的提出及实施，及放疗、化疗、外科手术等治疗方法的改进使得肺癌的预后有了一定的改善。但 总体来看，肺癌仍是目前预后最差的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌的五年生存率仅为30％左右。因此，进一步寻 找有效的治疗方法，改善肺癌的预后仍是目前急待解决的问题之一。 从内科的角度看，在过去的几十年中，人们一直怀着极大兴趣开发新一代化疗药物。然而这类药物选择性低， 毒副作用大，使得病人的生活质量和生存时间受到很大影响，也在一定程度上限制了其临床应用。此外，肿瘤可 能对不同的放疗和化疗产生抗拒及交叉耐药性也影响疗效。因此人们开始寻找和开发特异性作用于肿瘤细胞而对 正常细胞无损伤的药物——即靶向治疗概念的提出。我们把肺癌的靶向治疗定义为：采用物理、化学、生物学等 方法，以肿瘤及其生物学过程为特定靶点，特异性地作用于肺癌组织或癌细胞，不作用或很少作用于正常细胞， 从而降低毒副反应，改善疗效的治疗方法。其中，将应用单克隆抗体、基因、脂质体、反义寡核苷酸等分子生物 学方法，以肿瘤细胞受体、信号转导和肿瘤相关基因为靶点的治疗方法称为肺癌的分子靶向治疗。更为广义的靶 向治疗还应包括激光、微波、同位素与物理靶向治疗。 近三年来，肺癌的分子靶向治疗发展迅速，为肺癌的治疗带来了新的曙光，这主要归功于近年来人类基因 组计划的完成和蛋白质组学的迅速进展。使人们对肺癌的分子生物学，尤其是信号转导有了进一步的认识及理解， 肺癌表皮生长因子和血管生成的靶点的研究进展尤为迅速。此外，靶向基因治疗也显示出一定的前景，现分别叙 述如下： 一、表皮生长因子受体09GFR)的靶向治疗 1．EGFR的结构和功能 EGFR是一个由原癌基因c．(crbB)．2编码的分子量为170kD的跨膜糖蛋白。它是四个密切相关的细胞膜受体 体固定在细胞膜上)、细胞内的酪氨酸激酶区(激活细胞内的反应)。 的是，EGFR和HER2的酪氨酸激酶区具有82％的同源性，所以两种受体间存在着交叉反应性。 EGFR在所有三个胚层来源的正常细胞都有表达，其中以上皮来源的细胞尤为显著，EGFR具有几种不同的 配体，其中最主要的配体为生长因子(EGF)和转化生长因子(TGF)．a。 2．EGFR与信号转导通路 导致胞内蛋白激酶活化和酪氨酸磷酸化，进一步导致细胞内底物聚集和磷酸化，引起丝裂原激活的信号的转导及 18 第七届中青年呼吸医师论坛论文汇编 专题报告 它是一个复杂的调节系统。 EGFR及信号转导通路的活化可对肿瘤细胞的分化，新生血管形成，肿瘤细胞的运动，黏附，浸润和转移， 细胞凋亡等生物学的行为产生重要的影响。 3．EGFR治疗靶点 EGFR的生物学特性提示它能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点，针对异常的信号转导通路的药物应该比传统药物 具有更好的疗效和更低的毒性，如前所述， EGFR在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭 和转移中具有重要的作用。在很多恶性肿瘤中，EGFR的表达往往与较差的预后和较低的生存率相关。因此，如 能阻断EGFR的活性，将会抑制其磷酸化和信号转导，从而起到多重途径的抗肿瘤作用，同时也可能增加放疗和 化疗的疗效。目前研究提示EGFR治疗靶点可能为： 亲和力，因此阻断EGFR介种具有极高特异性的作用方式。目前正在试验的单克隆抗体及靶点如表： 表．正在试验的单克隆抗体及靶点 单克隆抗体 结构与靶点 适应证 临床试验 Cetuximab(C225，人．鼠嵌合的抗EGFR单抗体 头颈部肿瘤、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌 Ⅲ期 Erbit峨删) EMD72000鼠源性的抗EGFR单克隆抗体EGFR阳性的进展期恶性肿瘤 Ⅱ期 EMD55900的人源化形式 完全人源化的抗EGFR单抗体 EGFR阳性的进展期恶性肿瘤 Ⅱ期