组合生物催化.pdfVIP

第32毪绵1期 工业微生物 Vd33№．1 M甜2呻3 Ind峭研d 2003年3月 hIicmbidogy ＆3 。 组合生物催化 李祖义，魏志亮 (中国科学院上海有机化学研究所，上海20032) 摘要 自然界最有效的分子是由酶催化的反应所产生，并对这些产物进行自然选择，使其具有 优化的生理活性，组合生物催化(c—billa嘶alBiocat丑l州s)利用酶反应的多样性，完成有机库 (0璀anicIjbⅫy)的反复合成，这些反复的反应，可以用分离的酶或全细胞、在天然或非天然的环境 中、在溶液或固相中与底物进行反应。组合生物催化是组合方法的在药物发现和发展中产生和优 化先导化合物(kadc∞】paund)的一个有力补充。 关键词：生物催化；组合化学；组合生物催化 药物发现是一项高风险的工作，药物公司每年都 核苷、糖和简单的有机环类等)的所有可能组合，然 要花数十亿美元用于探寻新的有效的药物。传统的 后对组合库(cmnbinato^alI曲mw)进行筛选和归类， 方法是从大量的化学资源中筛选出有望成为新药的 以便能够分离鉴定出所有有活性的产物’“”。一般 先导化台物。可能的资源包括机构内存在的化学库、 来说，产物越多样，库中就越有可能存在新的和有用 发酵液、植物抽提物和海洋有机体内的化合物等“J。 的东西。组合方法大大地提高了筛选通量：一种典 一旦在最初的筛选中发现一个有希望的先导化合物， 型的估计是，一位化学家一个月可以合成近3。300 就交给化学家进行修饰，在用去了大量的时间和经费 个化合物，而每个化合物只需花费12美元”J。组合 后(工业上的经验法则是每个衍生物需花两个星期、 化学造就了许多新的药物发现公司，同时在几乎所 7，500美元”1)，起初的先导结构被修饰并极力提高了有的大药物公司内得以发展。 其药理活性。期望的性质包括：增加效率、提高选择 1组合生物催化 性、降低毒性和具有更大的生物利用率。其成功的可 能性很低，但是潜在的花费却很高。虽然估计有所不 虽然组合生物催化只是最近才加入到合成化学 同，但是普遍的观点是：lo，000个化合物仅有一个可的领域中，但是其在自然界可能已经存在r几百万 能成为新的药物，从发现到上市总共需要12年的时 年。自然界通过不同的酶来催化大量的反应．从而 间，要花费约3．5亿美元”’…。但是成功的回报也的 合成非平行的结构复杂的生物分子。这些反应通常 确丰厚：最成功的药物一年有lO亿美元的市场，同时 利用低分子量的合成子，也即在药物发现中的那些 产生丁不可估量的社会效益。 先导化合物的生物等当体(图1)。这些反应的产物 这些诱因提供了一个强大的驱动力来发展新的 具有不同的重要功能，这样反过来又决定了细胞的 技术，以便能够更为迅速有效地发现新药物。组合 特性。在进化的过程中，DNA会自由突变，而表达 化学((hnbinafoial chemis竹)就是这种技术之一，它日{变异的酶，它会转变新的引物或按不同的方式转 具有从根本上改变新药发现途径的潜力。组合化学 变现有的引物，以致产生新的有机生物分子。如果 的总体目标就是更快更廉价并且极大量地制造新分 这些