黄连素抑制癌细胞中COX-2表达机制地研究.pdfVIP

2003年第18卷增刊 中国医药学报 ·43· 黄连素抑制癌细胞中COX一2表达机制的研究 刘泽蔡少平 (解放军302医院，北京100039) 近年来各种癌症在世界各国死亡疾病中占主要 在大肠肿瘤形成中起重要作用。【3-8J在经遗传处理 地位且发病率有逐年上升的趋势，如何预防及治疗 的动物模型中COX一2对肠肿瘤尤其是肠息肉的发 癌症及从基因水平控制癌症成为许多学者研究的重 点。现在许多研究表明癌症发生与环氧化酶有关。 例大肠腺瘤手术标本中COX一2表达情况，发现 结构与功能 水平基本相似，COX一2在正常组织中几乎检测不 环氧化酶(eyelooxygermse，COX)有两种异构 到，在腺瘤组织中有升高，而在癌组织中较正常黏 体COX—l及COX一2，是花生四烯酸代谢过程中 的限速酶，催化花生四烯酸生成前列腺素H2，而 后者又可以生成其他前列腺素、前列环素及凝血恶 在癌组织中主要存在于炎症单核细胞、血管内皮细 胞、成纤维细胞和癌细胞中，并且在癌细胞中免疫 烷。COX一1于1976年首次被提纯，1988年首次被 克隆，1991年一些实验室鉴定了具有环氧化酶活 性的第二种基因，并称之为COX一20[1]COX—l基 因由11个外显子和lO个内含子组成，全长 22．5kb，位于染色体9铲一9q333上。COX一2基因 表达的鼠不产生肠肿瘤。同样发现胃癌[10]、食管 长8．3kb，位于染色体lf一一1f3上。COX一1和 C0x一2的mRNA转录产物分别为2．7kb和4．5kb。 增高。另有报道结肠癌患者癌组织PC_,Fa水平高于 COX一1和COX一2氨基酸序列有61％同源性，最 初氨基酸序列的不同引起蛋白质的二级结构和三级 结构的差异，从而影响两种酶的活性。COX—l在细胞毒T细胞作用，包括抑制几一2产生和效应细 正常组织及癌组织中表达水平基本相似，参与组织 各种代谢，维持自身稳定，如胃肠道细胞保护，血 而产生免疫抑制作用，促进肿瘤生长。前列腺素可 管内平衡和肾功能等。COX一2在正常组织中极少激活成纤维细胞有丝分裂，诱导血管生成，因此推 表达，在各种癌组织及炎症组织中增多，许多因素 测COX一2诱导前列腺素在癌基质、血管生成中发 挥重要作用。现亦发现COX一2在致癌物转变活化 如白介素一1(IL一1)、肿瘤坏死因子(TNF)、表 中起作用，COx的过氧化活性可催化许多异物包 皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)、干扰 括一些致癌物的氧化反应，生成氧化胺，与DNA 素(肼)、血小板活化因子(P灯)等均可诱导 COX一2表达。[2】2COX一2基因表达紊乱可导致肾发反应，使抑癌基因突变，导致肿瘤发生【20,21]。 育异常、心肌纤维化和卵巢缺失，而COX一1基因COX一2还通过影响细胞周期素D的水平，延长细 表达紊乱可导致与COX一2完全不同的表型。无胞停留在q期的时间，抑制细胞凋亡，干扰细胞 COX一1表达的小鼠生存良好，无胃肠道病理改变， 用少量消炎痛即可导致胃溃疡。COX—l和COX一2 表达增多及其诱导的PCFa有促肿瘤发生的作用。 基因表达紊乱可显示独特的表型改变，在组织中这 COX一2在结肠癌预防治疗中的作用 两种异构体显示不同的功能。