晚期大肠癌靶向治疗的临床严重问题及防治策略.pdfVIP

晚期大肠癌靶向治疗的临床严重问题及防治策略 郑伟华 广东省人民医院肿瘤内科 随着分子生物学的研究进展，抗肿瘤药物研究的方向逐渐关注以针对肿瘤发病机制作为抗肿瘤 靶点的研究，分子靶向疗法介入了晚期大肠癌的治疗，既往的最佳支持治疗晚期大肠癌患者的生存期 低于6月，近来以化疗为主要手段的多学科综合治疗，使得其中位生存期达到20月，而目前通过优化 的化疗与靶向治疗相结合为主体的综合治疗可令病人的中位生存期超越20月和进一步地提高生活质 量，这是晚期大肠癌治疗领域中一个令人鼓舞的进步，给患者及医生带来了曙光。 肠癌分子靶向治疗与传统化疗相比较，它是完全不同的崭新治疗概念，其优点是靶向药物特异性 拮抗肿瘤靶位点，靶向性强而发挥非细胞毒的生物学效应，毒副作用小，与化疗有协同的作用，有拮 抗耐药性作用，单靶药效果不佳，而联合用药(双靶药或靶药／化疗药)疗效更好，高效低毒，提高患 者的生活质量，延长生存期，明显提高肠癌姑息治疗水平。美国食品与药品管理局(F仰)2004年2月 ACROBAT临1，cetuximab联合irinotecan№1， 继显示靶向治疗的优势。 随着分子靶向治疗临床应用研究的展开，分子生物学的深入研究，不断发现与证实靶向治疗存 在着不可忽视的严重毒副作用，值得关注的是贝伐单抗相关的胃肠穿孔、伤口修复愈合不良、内出 血、肾病综合征，高血压危象、心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风及其它血栓事件；西妥 昔有关的首次输注严重反应及肺毒性； 吉非替尼(gefitinib 期大肠癌的一线和二线治疗方案，3—4度的腹泻发生率高达到54％H1。 5 加或不力lbevacizumabmg／kg静脉滴注治疗，每2周1次。研究组与对照组比较，结果显示客观缓解 发生率为2％，对照组为零，典型的胃肠穿孔表现为腹痛，呕吐，便秘，可引起致命性的腹腔感染并 发症。胃肠穿孔急腹症需与腹痛细致的鉴别，以免延误病情；胃肠穿孔的发生可能与肿瘤坏死、肿 瘤部位、范围相关系；相应处理按胃肠穿孔急腹症的原则进行；贝伐单抗治疗相关的胃肠穿孔者， 需经医学干预的伤口愈合不良／伤口裂开者，研究者建议永久性的停止使用贝伐单抗；外科择期手术 后，距离贝伐单抗用药时问至少28天，或根据药物的半衰期而定，因为研究结果仍然未有合适的选 择。外科手术后伤口未全愈合者，不宜应用贝伐单抗。 贝伐单抗治疗相关的严重出血包括胃肠出血，出血性中风及蛛网膜下腔出血，最常见的严重出 血是肺出血，借鉴典型的例子ECoG4599二期／三期临床研究加以说明¨引，贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂 一线治疗晚期非小细胞肺癌，治疗所导致的肺出血者6例，其中4例死亡，亚组分析发现鳞癌肺出血发 生率高达31％，而腺癌肺出血发生率4％，肺出血与病变累及血管、肿瘤坏死、空洞关系密切，并视 其为高危因素；肺出血的临床特点是突发的和致命的咯血，血块容易赌塞气道，后果十分严峻。出 血的机理认为贝伐单抗抑制血管发育及使之功能不全；血管内皮损伤，通透性增加，胶原组织暴露， 血栓形成等等有关： 因此贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂在晚期非小细胞肺癌一线治疗适应症中应除外鳞癌及近期咯血 史者、难以控制的高血压患者。 贝伐单抗治疗中出现严重出血，紧急的相应处理，是生死悠关的重要问题。 AVF21079的研究中，贝伐单抗联合IFL组严重高血压(大于200／1lOmmhg)发生率7％，远远高于对 照组的2％，甚至出现高血压危象，于1032研究病例中需要中止贝伐单抗、住院观察的严重高血压17 例，之中4例出现高血压脑病，l例蛛网膜下腔出血，可见其危害性十分之大。 基于贝伐单抗的严重高血压毒副作用，对策无疑需要监控血压，发现3级以一k的高血压，研究建 74 议选用利尿剂， B受体阻滞剂， 钙离子拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮 抗剂等药物抗高血压治疗，以防止发生并发症。高血压危象的患者要长久停止贝伐单抗的使用。 在1032名接受贝伐单抗治疗的患者中被观察到患充血性心力衰竭(左心功能2—4级)22例占2 ％，并用蒽环类药物则发生率可高至14％(6／44)。有葸环类应用史或左胸壁放疗史者，其发生率4 ％(13／299)，心血管疾病患者使用贝伐单抗治疗未见客观评估资料，治疗期间应当监测心功能，避 免心血管损害。 及心血管动脉事件(2．1％：1．O％)的发生率是不同的，联合贝伐单抗出现心绞痛，心肌梗塞，中风 的风险增大，与年龄65岁或以上相关，与既往有动脉血栓病史可能有关。因此