金属配合物新药设计中的协同作用的研究.pdfVIP

金属配合物新药设计中的协同作用研究* 纪舒显2 李玛琳2** 李学2 陈顺方3 (1:昆明师专 6500312:昆明医学院6500313:昭通师专 657000) 从生物无机化学观点看;金属元素在人体内与体内各种生物大分子以配合物的形式结合， 对人体内的各种生理活动产生影响。据报道:日本科学家将Ce,Tm,Lu配合物瞄准艾滋病病 毒和癌等目标基因并将其剪断[1]。我们在设计新型抗肿瘤金属配合物药物时，选择稀土金属 离子为中心离子，现临床使用的抗代谢类抗肿瘤药，抗病毒、镇痛等性能的三种有机物为配体， 合成了7种稀土((Y,La,Ce,Sm,Gd,Dy,Er)四元配合物。认为稀土金属离子配位能力小于过渡金 属而又大于主族金属，药物进入人体后，可稳定输送一定距离:因其稳定性小于过渡金属，在 溶液中配合物离解出部分配体，余下带部分配体的配离子。稀土配离子类似于顺铂，与DNA 中的配位原子作用，破坏DNA的复制能力，阻断细胞分裂幻〔;抗代谢的有机抗癌药配体，能 竞争性抑制胸普酸合成酶，阻断DNA的合成3〔]。无机药物稀〔土配离子)和有机药物(配体)作 用机制不同，联合化疗可达到协同一致的抗肿瘤作用，且不产生交叉耐药性和毒性盛加。 经七种稀土配合物用五种人肿瘤细胞K562(人粒细胞白血病细胞株),CA(人肝癌细胞株)、 SGC-7901(人胃癌细胞株)、HCT(人结肠癌细胞株)、GLC-82(人肺癌细胞株)株进行了体外 抗肿瘤活性试验，结果表明对K562仅衫配合物、SGC-7901仅饰配合物体外抗肿瘤活性低于作 配体的抗肿瘤药，其它配合物体外抗肿瘤活性均有提高;对CA,GLC-82七种稀土配合物与作 配体的抗肿瘤药相比抗肿瘤活性均有提高:而对HCT仅忆配合物体外抗肿瘤活性高于作配体的 抗肿瘤药，其它配合物体外抗肿瘤活性均低于作配体的抗肿瘤药。 对七种稀土四元配合物及作配体的抗肿瘤药经腹腔注射急性毒性进行了测试，从LD50值 看，忆、衫、礼三种配合物急性毒性((LD50=185.7-204.6)比作配体的抗肿瘤药低(LD50=183). *本文实验获云南省教委、云南省天然药物药理重点实验室、云南省自然科学基金资助 **李玛琳教授为本文实验云南省自然科学基金资助项目主持人 经腹腔注射七种稀土四元配合物及作配体的抗肿瘤药对小鼠HAC(肝癌)移植瘤生长的 影响进行了测试，结果见表3;并考察了七种稀土四元配合物及作配体的抗肿瘤药对负瘤小鼠 体重、脾重、肝重、肾重、胸腺的影响，结果表明:忆、饰、衫、轧四种配合物体内抗肿瘤活 性 (63.6%-68.8%)与作配体的抗肿瘤药的体内抗肿瘤活性 ((69.1%)相当，但考虑到配合物中 配体仅占38%以下，也可认为配合物体内抗肿瘤活性比作配体的抗肿瘤药有所提高;从对负瘤 小鼠体重、脾重、肝重、肾重、胸腺的影响看，除钥、饰、饵三种配合物对小鼠脾重抑制率 (6.55-6.90)大于作配体的抗肿瘤药 ((3.45)外 (但从所有数据均小于7%看，均可认为对小 鼠脾无损伤)，配合物对体重及各脏器抑制率均小于作配体的抗肿瘤药，即配合物毒性小于作 配体的抗肿瘤药。 总而言之，通过稀土配合物的合成，确有证据表明配合物产生了抗肿瘤的协同作用，且毒 性比作配体的抗肿瘤药有所降低。 参考文献: 1,熊钧.稀士.1993,14(4):71 2、谭德钦.生物无机化学导论.广州:广东高等教育出版社.1993:82 3,曹观坤.药物化学选论.北京:中国医药科技出版社.1993:140 *本文实验获云南省教委、云南省天然药物药理重点实验室、云南省自然科学基金资助 **李玛琳教授为本文实验云南省自然科学墓金资助项目主持人 一202- - - -一~-月目 ‘~一一-一~一 ‘卜