4(3H)-喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性评价.pdfVIP

第24卷第2期 应用化学 V01．24No．2 APPLIED Feb．2007 2007年2月 CHINESEJOURNALOF CHEMISTRY 4(3H)．喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性评价 曹胜利” 冯玉萍6 张 玫“ 蒋宇扬吣 宇小青。 莫卓华。 (。首都师范大学化学系北京100037；6清华大学化学系，教育部生命有机磷化学与化学生物学重点实验室北京； 。清华大学深圳研究生院，广东省化学生物学重点实验室深圳) 摘 要 根据非经典抗叶酸剂的结构特点，将抗肿瘤药效团三甲氧基苯基与4(3H)．喹唑啉酮结构相结合，设 计了一系列具有芳胺侧链的4(3H)．喹唑啉酮衍生物。使用适量的卤代烷，在室温下对3，4，5-三甲氧基苯胺 进行Ⅳ．烷基化反应，制得了4种Ⅳ-取代的3，4，5-三甲氧基苯胺，收率为30．3％～60．6％。将2-甲基石一溴甲基 30．8％～71．9％的收率合成了目标化合物8a～8m，其结构用ESI．MS、1HNMR、元素分析或HRMS测试技术进 行了表征。采用M 的体外抗肿瘤活性。结果表明，在5×10“g／mL质量浓度下所合成的化合物对3种肿瘤细胞的体外生长的抑 制率均低于25％。 关键词4(3H)．喹唑啉酮衍生物，合成，抗肿瘤活性，MqF试验 中图分类号：0621．3 文献标识码：A 文章编号：1000-0518(2007)02-0162-06 含喹唑啉酮结构的叶酸类似物能够抑制叶酸依赖性酶、干扰细胞的叶酸代谢和一碳代谢，从而产生 1 细胞毒作用，在临床上用作抗肿瘤药物[1]。例如Raltitrexed心1(Scheme1)自1996年在英国上市后，已 经在40多个国家注册，成为治疗晚期结直肠癌的一线药物[3]。这种含有￡一谷氨酸结构的经典抗叶酸剂 folate 需要还原叶酸载体(reduced (folylpolyglutamate 对叶酸依赖性酶的抑制活性[4]。然而聚谷氨酸化也容易对宿主细胞产生毒性、对低水平表达FPGS的 肿瘤细胞产生耐药性。为了使药物能够主动进人肿瘤细胞而不依赖于RFC，同时避免因聚谷氨酸化而 伴随的毒性与耐药性问题，近年来人们设计合成了一些不含￡一谷氨酸、亲脂性的非经典抗叶酸剂∞qj， 1 其中AG337(Scheme2)能有效地抑制耐药的肿瘤细胞，已进人临床试验l7’引。最近，我们将各种二硫 代氨基甲酸酯侧链引入4(3H)．喹唑啉酮的6位，在所得化合物中，化合物3(Scheme1)对人慢性髓性白 血病K562细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC，。=0．5mol／L)∞j。 O O o HN人∥、／＼ —111t．少、矿Y／＼ ＼_一／毡』 眦～划 令e 邸氐刈 s八o◇F Scheme1 Structuresof 3 Rahitrexed(1)，AG337(2)and compound A_4[1 鉴于一些具有抗肿瘤活性的天然产物，如Combretastatin 三甲氧苯基结构，而且构效关系研究表明，它是产生强细胞毒作用的药效团。本文采用非经典抗叶酸剂 改变苯环上的取代基，合成了13个4(3H)一喹唑啉酮的芳胺衍生物(结构见Scheme2和表1)，并初步测 试了其体外抗肿瘤活性。