Monte+Carlo法探究儿童苯妥因群体药动学.pdfVIP

， ’● Monte Carlo法研究儿童苯妥因群体药动学 王 珏 浙江医科大学附属儿童医院 310003 吴建平 浙江医科大学生物数学教研室 310006 梁文权 浙江医科大学药剂教研室 310006 NONMEM法是国际上公认比较成熟的群体药动学研究方法，有商品化程序可供 使用，但费用昂贵。本文收集临床日常苯妥因治疗药物监测中的数据，通过根据 Sheiner提出的群体药动学思想自编的群体药动学参数估算程序和个体药动学参数估 算程序．提取群体药动学参数和个体药动学参数，初步评价合并用药对苯妥因药动学 的影响。 l材料与方法 1．1 数据来源收集本院常规血药浓度监测中长期服用苯妥困的42例儿童癫 痫患者的苯妥因日剂量和血药浓度数据。所有病人肝、肾功能正常，同--N量连续用药 B于IN大于20天，最长达7年。根据治疗过程合并用药与否分为二组，I组单用苯妥因． Ⅱ组苯妥因合用苯巴比妥或氧硝安定，两组病人的一般资料见表l。血苯妥困浓度用 1．60％。 表1 两组服用苯妥N)L童癫痫患者的一般资料 1．2药动学模型 R。一厩Vm可iCp=ssi 1．3 统计学模型 设药动学参数个体间变异服从对数正态分布 1 k一1，…，P aOki—b：lOk+rAi 义设第i个个体有n，个观察值 Y。==f(X。0、‘。‰， J=I，…Ill 1．4群体药动学参数估计，鬈用广义最，卜二．乘法使以下目标函数()(o，n，∑)极 小，得到群体参数的极大似然估计。 o(6．n．∑)=兰[in；V、(6，n，∑)。j(Y：一}(x．6))Vg·(o，n．三)(譬。一iJ(xi，6))] 【．5 个体药动学参数估计 幂用Bayesian反馈法，即在得到群体参数向量估计 6=：[0j’．．-，0一]的基础上，要求使以F目标函数O(6．)最小，得到该个体的药动学参数： o(0。)：芝!蔓t[掣!!!+墨一(ro—Oks—--；m一—Ak—) i；I oi k一1 o一目‘ 1．6 参数估计的近似算法 对以上群体和个体的参数估计均用双重迭代型 M01]1e Carlo算法求得。 2结果 2．1 群体药动学参数估计，将第一组19例．第二组18例R—c。。数据分别输入 程序，运算结果见表2。 表2 苯妥因儿童群体参数估计 说明：o…。km，唧分别为VIII，km，剩余误差的标准差。 Omin为目标函数最小值。 2．2 个体药动学参数估计 将每一个病人的R C。数据分别输入程序．依次计 算每个病人的个体参数．廊药浓度预测值．及其误差估计。结果见圈1和图2，两组血 药浓度预测值与实测值间相关檄显著。 2．3合并用药对苯妥因药动学的影响，经t检验，两组问V。。无显著差异(P 定使苯妥阉代谢加快，个体问差异较大使血药浓度更难以预期。 2．4 Bayesian反馈前瞻性预测苯妥因血药浓度结果见表3。 3讨论 3．1 本文得到的苯星因儿童群体药动学参数vm和km分别为单用组9．835mg ·kg1·d一1和2．727mg／I。．合并用药组9．1 56 膏’ i：囊 Km 20rag·kg。1·d1和3 ‘d 1·d 1，kIil：6．53mg／L)：芮建中等“、报道的结果(V