有机污染物环境内分泌干扰活性和受体结构选择性关系研究.pdfVIP

有机污染物环境内分泌干扰活性与受体结构选择性关系研究 张爱茜’，高常安，蔺远，王连生 (污染控制与资源化研究国家重点实验室，南京大学环境学院) 获得准确的活性数据指标是开展可疑内分泌干扰物生态风险评价和环境标准制定 的前提。目前主要通过测定目标化合物对环境指示生物的干扰活性来筛选和确定内分泌 干扰物，再将结果外推到其它物种，确定其内分泌干扰活性的浓度或剂量指标，并据此 制定相关的环境标准．而越来越多内分泌干扰物的多种毒理学指标表现出明显的种间和 组织选择性，增加了对暴露于这些内分泌干扰物的不同物种生态风险评价的困难。对导 致内分泌干扰效应种间和组织差异的深层分子机制研究迫在眉睫。定量结构．活性相关 (QSAR)作为一种行之有效的方法，在内分泌干扰物的研究中发挥着重要的作用。但 目前OSAR研究主要关注化合物结构产生的影响，通过对一系列结构相近的化合物与特 定受体作用强弱来筛选和确定相应的内分泌干扰物。这些研究可以解释某些有机污染物 与特定物种特定受体内分泌干扰活性存在区别的原因，但是无法解释对存在的种间和组 织选择性等． 许多内分泌干扰物是通过受体介导作用干扰生物体正常的生理功能，对其生长发育 和生殖等活动产生不利的影响。种种证据表明受体结构差异是导致有机污染物内分泌干 扰活性种间和组织选择性的主要原因之一。有些受体在物种的长期进化中由于氨基酸残 基序列的改变而产生了亚型的分化．从而引起其活性构象改变。如雌激素受体(ER)主 要存在两种亚型衍ⅡB，两者在配体结合区和转录激活区的氨基酸残基序列存在着不同 程度的差异，导致同样结构的内分泌千扰物与两者的亲合力明显不同。这直接关系到内 分泌干扰物对受体介导的生理功能影响能力的大小，也是某些组织器官对部分内分泌干 扰物敏感性不同的主要原因．我们进行了典型有机化合物与人类ER由阳ERp作用的分 子模拟研究(部分数据结果列于图1．4)，证实与两种ER亚型的结合能存在明显差异(图 1)，而差异是源于受体活性口袋氨基酸残基变化所导致结合方式的改变。受体结构分析 的丙氨酸、组氨酸、谷氨酸残基在ERB中被精氨酸残基所取代，结果羟基三苯氧胺能够 烯雌酚与ERa的氢键作用更强(图4)。 除了亚型分化。受体在进化过程中还存在种问差异。受体功能区的部分氨基酸残基 会发生变化．如人类雌激素受体第421位残基蛋氨酸残基在蜥蜴雌激素受体中被苯丙氨 这会改变受体活性部位的化学性质，从而导致其与有机物结合能力的变化。我们比较了 合导致芳香烃受体(AhR)激活的研究论文中也提到了卤代芳烃化合物的广泛种间和组 织选择性，但其中的精确生化机制仍很不清楚。对不同实验室动物芳香烃受体研究表明， 其配体结合区一个单核苷的改变会导致不同小鼠品系对=恶英类化合物敏感性的差异。 可见，对不同物种间受体多态性与外源有机化合物毒性效应的关系需要进行深入研究。 图l部分化台物与不同ER亚型结合能的绝对值比较 Co)的作用示意图 图2羟基三苯氧胺与人类ER口(a)和ERB a b 图4己烯雌酚与ER值(a)和ERBCo)的作用示意图 图5部分化合物与人类和大鼠ERLB结合能的差异 目前对相关受体的功能区结构以及不同状态下的构象变化仍不是很了解，对受体结 构的分化和变异引起的内分泌干扰活性差异研究更少，这些均限制了内分泌干扰物与相 关受体选择性结合作用机制的全面分析，是内分泌干扰物作用机制研究中亟待解决的问 题。对受体功能区结构的分析和构象的比较研究、对内分泌干扰物与受体功能区结构关 系的探讨以及构建基于受体结构．活性关系的替代生物预测模型有助于探索导致内分泌 干扰活性种间差异的精确分子机制．为暴露于内分泌干扰物的高等动物(尤其是人类) 的风险评估提供支持，并可作为相关环境标准的制定依据。