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治疗用生物制品安全性评价的特殊性 彭健(国家食品药品监督管理局药品审评中。审评二部) 摘要本文针对国内在治疗用生物制品的研究和评价中存在的主要问题，在研究大量国内外文献的基 础上总结了生物制品的药学和生物学特点及其与药理毒理评价的关联性，探讨了由生物制品特点所决定的 创新性生物制品和充分具有中国特色的“仿制性”生物制品的药理毒理研究的特殊性，并结合多年专业审评 经验在其药理毒理评价尤其是综合评价思路方面提出了一些建议，希望对我国的治疗用生物制品研究和审 评有帮助。 一、概述 · (一)背景 1．治疗用生物制品药理毒理研究和审评中存在的几个主要问题 1．1生物制品的特点及其与药理毒理评价的关系 众所周知，由于生物制品(这里主要指本指导原则适用范围内的生物技术产品一后述)的特点(如难以完 全明确其化学结构、较强的种属特异性、免疫原性和活性的多向性等)，决定了其临床前安全性和有效性评价 较化学药具有较强复杂性和多样性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的药学和生物学特点，从科学、 合理的角度进行要求，具体问题具体分析。尤其是要结合生物制品的上游和中试研究、评价的具体情况(安 全性担忧的来源)来进行临床前药理毒理要求。对此，我们有必要较系统地从上述多方面(化学特征和质量 控制特点及其与药理毒理关系)来阐明生物制品临床前药理毒理研究和评价总体思路的科学性。 1．2治疗性生物制品药理毒理要求的一般原则和基本要求 在治疗性生物制品(以下简称生物制品)临床前药理毒理的一般原则方面，旧的新药审批办法附件中对 如何进行治疗性生物制品的安全性和有效性研究和评价有一个简单而原则性要求，但尚缺乏系统和深入的 阐述。药品注册管理办法附件三中基本删除了该部分内容，新的药品注册管理办法发布了半年多，但在生物 制品的临床前安全性和有效性研究一般原则(主要针对创新性生物制品)和要求方面一直没有配套的技术要 求(或指导原则)。ICH指导原则s7专门对生物制品的临床前安全性要求问题制订了一个技术指导原则，对 生物制品的这些共性特点和如何进行临床前药理毒理(侧重在安全性)进行了较系统的阐述，值得我们结合 具体国情来借鉴。 1．3“仿制性”生物制品的临床前“搭桥”研究和评价 虽然生物制品没有“仿制品”，但仿国内、外已上市的生物制品(下称“仿制性”生物制品)在我国生物制品 申报中占有大多数，对其临床前安全性、有效性既不应当全新品种对待，也不能按化学药研究和评价思路完 全将其当作仿制品种对待，但如何评价和要求是一个值得重点关注的问题；国际上如美国、EMEA已经就此 原则(详见附录)对于不同的情况应如何进行临床前研究评价进行提出了一些原则性要求，其思路的参考价 值较大。我们借鉴国外的一些经验，也结合国内的实际情况对此也进行了一些思考和研究，并且在药品注册 管理办法附件三的注释中对注册类别7、lO、15的临床前安全性、有效性评价要求的原则进行了非常简单的 叙述，在本文中打算进一步详细阐明对此类问题应如何要求的一般性原则、科学及管理背景。 (二)适用范围和服务对象 本文中生物制品仅指治疗性生物技术产品，包括药品注册管理办法附件三中治疗用生物制品注册分类 中涉及的除微生态制剂、基因及细胞治疗、变态反应制剂外的所有蛋白、多肽类及其衍生物的制剂，包括创新 性和已上市制剂的各种改变(各种分类)，也包括已上市的相关治疗性生物制品。 (三)主要内容 348 正文中将主要从以下四个方面进行阐述：治疗性生物制品的特点及药理毒理评价的总体原则、创新性生 物制品的药理毒理研究和评价的一般原则和基本要求、仿制性生物制品药理毒理评价的基本思路。 二、治疗性生物制品的药学特点和药理毒理评价的总体原则[3]Is】 (一)药学(质量控制)特点 1．1与化学药的不同点 生物技术产品的化学本质为蛋白质、多肽，其活性由产品的氨基酸序列或其空间结构所决定，可定义为 标准化学分析不能完全描述的，需要免疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量复合物。其与化学 药的不同主要体现在以下几个方面： 1．1．1结构确认的不完全性 这是由生物制品的化学本质所决定的，即由于其为蛋白质或多肽，具有分子量相对较大，结构复杂多样 性和可变性等特点，因此，通过现有的物化方法和手段不能完全反映其化学特征。换个角度说，也就是难以 象化学药一样通过质量标准的控制来把握活性成分本身(这里不是指杂质)的质量；这就说明通过现有手段 难以完全确证生物技术(主要指基