靶向细胞周期蛋白B1的抗肿瘤研究.pdfVIP

细胞生物学杂志 ChineseJournalofCellBiology2008．30：574—580 http：／／www．cjcb．org 靶向细胞周期蛋白B1的抗肿瘤研究 张 伶l12 陈日署。 张 涛-米 李继承z (中‘国人民解放军成都军区总医院肿瘤科，成都610083；浙江大学细胞生物学研究所，杭州310058； ，浙江乐清第二人民医院，乐清325608) 摘 要 细胞周期蛋白B1(cyclinB1，CCNB1)是有丝分裂期(M期)周期蛋白，与细胞周期蛋 白依赖性激酶 1(cyclindependentkinase1，CDK1)结合形成成熟促进 因子(maturationpromoting factor，MPF)，MPF的激活为真核细胞启动有丝分裂所必需。CCNB1在肿瘤组织中普遍高表达，该 蛋白质作为一种细胞周期进程调节剂在肿瘤细胞内的表达量是判断肿瘤恶性程度高低的指标之一， 被视为肿瘤抗原，故靶向CCNB1进行抗肿瘤治疗是肿瘤基因治疗中一个极有潜力的策略。首先分 析了CCNB1与肿瘤的相关性，进而从CCNB1活性抑制因子、药物或化合物对CCNB1的抑制作用 及CCNBl与抗肿瘤免疫等多方面对靶向CCNB1的抗肿瘤研究进行了综述。 关键词 细胞周期蛋白B1；肿瘤 肿瘤的发生是多基因参与，多步骤的复杂过程， 和功能的改变是导致细胞周期破坏的主要原因，也是 在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长 许多癌基因和抑癌基因作用的汇集点29『】。CCNB1作 的正常调控，导致异常增生而形成肿瘤；即细胞周期 为细胞周期蛋白家族中的重要成员之一，对其生物学 调控异常是细胞过度增殖和肿瘤发生的重要原因之 特征的认识可以从机制上更深入地理解靶 向CCNBl 一 … 。 故研究肿瘤细胞增殖周期中各种调控因子的 抗肿瘤研究的意义 。 状况，可以为深入了解肿瘤发生及对肿瘤进行基因治 CCNB1为CDK1的伴侣分子，二者结合后形成 疗提供理论依据。细胞周期蛋白B1(cyclinB1，CCNBI) MPF。CCNB1通过其结构中的周期蛋 白框与CDK1 是成熟促进因子(maturationpromotingfactor，MPF)的 激酶结构域中的一段保守序列与CDK1结合并激活 调节亚单位，其与MPF的催化亚单位细胞周期蛋 白 之，引导CDK1发挥激酶作用，磷酸化不同底物(尤其 依赖性激酶1(cyclin．dependentkinase1，CDK1)结合 是与启动有丝分裂有关的蛋白)，进而启动有丝分裂， 后，在G，／M期交接处发挥作用，驱动细胞周期时相 即CCNB1活性的发挥对细胞能否通过 G，／M检验点 转换，是启动有丝分裂的关键分子2【I。相关研究证实 进入M期起决定性作用 【。CCNB1属细胞结构蛋白， CCNB1与肿瘤关系密切，许多肿瘤组织和细胞 中 其含量在整个细胞周期中呈周期性变化，一般于G，晚 CCNB1过表达。导致细胞MPF磷酸化调节机制失控， 期在细胞质中合成，在G，期含量达最大，核被膜破裂 使MPF在细胞DNA已经受损的情况下仍可被激活， 之前被输入到核内；CDK1在周期中含量稳定，其激 受损细胞继续进行有丝分裂，最终无限制地增殖而形 活始于CCNB1的积聚，CDK1与CCNB1结合后活性 成肿瘤，故CCNB1基因已被视为癌基因，其蛋 白质亦 随CCNBl含量的增大而逐渐增大直至触发有丝分裂， 被视为肿瘤抗原[3-51。基于此，许多研究将CCNB1作 故CCNB1的积聚尤其是其核内的积聚是MPF触发有 为抗肿瘤的靶基因，研究者通过不同的方法下调恶性 丝分裂的先决条件之一[3]。当细胞周期进入M 中期， 肿瘤细胞CCNB1水平，不同程度地抑制了肿瘤的恶 MPF活性达到最高时，后期促进复合