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原癌基因与肿瘤 福建医科大学 徐建武 【摘要】随着时代的进步，越来越多的疾病相继发现，。肿瘤是人类至今不能轻松抵御的疾病之一，但是对的研究逐渐加深。人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。生理功能 1970 H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成份，在信号转导途径中有着重要的作用新发现的原癌基因许多原来都是正常细胞生长所必需的生长因子及其受体。由于发生基因突变、扩增、重排，细胞生长的正常限度便被冲破，导致肿瘤的形成。机体还具备另一套控制基因,防止正常细胞过度生长。这些基因的突变、丢失，也会破坏细胞生长的平衡调节，使细胞生长失控。生理特性 原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。原癌基因表达的特点正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达主要有三个特点：具有分化阶段特异性；细胞类型特异性； 细胞周期特异性。肿瘤细胞中原癌基因的表达有2个比较普遍和突出的特点：一些原癌基因具有高水平的表达成过度表达原癌基因的表达程度和次序发生紊乱，不再具有细胞周期特异性。 细胞分化与原癌基因表达 在分化过程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与细胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。 原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）而；也可以是原癌基因本身结构没有改变，而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括点突变（如90％的胰腺癌有ras 基因的点突变）、染色体易位（如伯基特淋巴瘤的t(814)，慢性粒细胞白血病的Phl染色体）、插入诱变、基因缺失和基因扩增（如神经母细胞瘤的N－myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区）。癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。1、插入激活例如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后，病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因 c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞，又如禽类白细胞增生病毒ALV的E成分整合到鸡细胞基因组c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治疗中使用逆转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。2、突变激活典型的是各种ras基因的激活，ras基因的表达产物Ras是一种小分子G蛋白，在信号转导中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制，而突变了的Ras其GTP酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化。 在众多的遗传因素中，原癌基因有两种基因在癌症的发展过程中也起着重要的作用。一种叫抑癌基因， 它是指由于其存在和表达而抑制细胞癌变的基因。另一种癌基因，它是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。目前已经发现的癌基因和抑癌基因不下数十种，它们不仅为解释肿瘤的发生提供了重要的依据，而且可以通过检测这些基因的异常来早期诊断和预测某些肿瘤的发生。原癌基因与抑癌基因生物学性质差异：1功能：抑癌基因在细胞生长中起负调节作用，抑制增殖、促进分化成熟与衰老，或引导多余细胞进入程序性细胞死亡PCD，原癌基因的作用则相反2、遗传方式：原癌基因是显性的，激活后即参与促进细胞增殖和癌变过程，而抑癌基因为隐性，只有发生纯合失活时才失去抑癌功能3、突变的细胞类型：抑癌基因突变不仅可发生在体细胞中，也可发生在生殖系细胞中，并通过其遗传突变，而原癌基因只在体细胞中产生突变。随着原癌基因和抑癌基因的发现极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。在疾