对新药的研究中晶型问题的几点思考.pdfVIP

收可能偏低，甚至有些杂质无吸收，便会导致对杂质含量的低估甚至漏检而不能真实反映产品质量，并影响 对品种质量可控性及稳定性的评价。 药品审评中心张玉琥对此现象进行过论述，并提出了建议，该文章已在CDE网站发布，可供参考。 5．降解试验及降解条件的确定 目前，降解试验常用的极端破坏方法有酸破坏、碱破坏、高温降解、氧化破坏和光照降解等。一般来说， 若有关物质检测方法可对上述极端条件下的降解物进行有效检测，则该方法基本上可用于对在正常保存条 件下产生降解物的检控。 那么，降解试验如何选择，降解条件又应如何确定呢?个人认为，一方面，降解试验的选择性要结合药物 的自身结构、特点以及保存条件等综合考虑，如对含有氨基等易氧化基团的药物，应进行氧化降解试验；对易 水解药物，可考虑增加高湿降解试验(该试验不等同于影响因素试验不同，应进行相应方法学研究)；对光不 稳定的药物应进行光降解试验；考虑到药物在储存期间与空气接触，而空气受环境影响增加了不确定因素， 进行药物的酸、碱降解试验一般来说是应予以考虑的。另一方面，降解试验应在保留药物主峰的条件下尽可 能多地展现的降解物，以考察降解物与主峰的分离情况(方法专属性)。因此，选择适宜的破坏强度十分关 键，过强或过弱均有可能达不到说明方法可行性的目的。 6．有关物质限度的制订 在审评中经常发现，相同药品的质量标准中有关物质限度有时会存在较大差异，该现象甚至出现在采用 相同制备方法的药品标准中。有关物质含量与企业的研发水平、质控能力、检测手段、经济利益密切相关，但 甚少见到有申报单位本着科学、研究的精神就有关物质的组成、产生原因、药理毒理以及与产品经济效益的 相互关系等方面进行研究，所以很多制订的有关物质限度欠缺科学性。考虑到我国目前申报的品种多为仿 制药，有相关标准可供参考。且有临床试验验证，药物的安全性应有一定保障，但个人依然认为上述研究对提 高企业研发水平、产品质量和效益很有裨益，故建议有条件的单位能进行该项研究。 三、结语 以上是根据本人对近一年来所审评的化学药原料药有关物质研究中的常见问题进行的初步分析，仅供 参考，对存在的错误，欢迎指正。 对新药研究中晶型问题的几点思考 宁黎丽(国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二部) ‰要：本文列举了在新药开发过程中多晶型药物应注意的几个问题，分别在原料药和制剂两个方面进行 了阐述。 关键词：晶产，新药尹究 回顾在中心半年来的工作，我对药品审评是--f]审评科学的含义有了更深刻的理解。药品审评是指药 品从发现到生产上市，从药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的综合审核；它是--fl既有很强理论性， 又有很强实践意义的科学。因此就要求我们作为从业人员，要以科学的态度对待和思考审评工作中遇到的 问题，不断的去总结和探讨解决这些问题的方法。下面我想对药学审评工作中遇到的晶型问题谈谈自己的 一些看法。 ‘ 一、晶型问题 固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间 有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。晶态物质又 被称为晶体，当晶体结构测定发现样品中存在溶剂或水分子时，该样品存在多晶型问题的可能性很大，因为 样品容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型物质。不含溶 剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型问题。因此，晶型是化合物一个重要的理化 性质，对于多晶型药物。因晶格结构不同，某些理化性质(如熔点、溶解度、稳定性)可能不同；且在不同条件 720 下，各晶型之间可能会产生相互转化。这些差异可能会对药物制剂产生明显影响，例如药物在体内的溶出、 吸收，进而一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体制剂。因此，对于多晶型 药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在制剂加工工艺或临床治疗学上有意义的 某种晶型，从而避免因晶型因素影响药物在体内的吸收和疗效。 随着我国对固体化学药物研究的不断深入和加入世贸后受国内外专利保护的影响，国内对多晶型问题 的重视程度愈来愈加深，在新药申报资料中关于晶型问题越发显得突出，但在具体的研究方面和药品审评部 门在技术审评方面的要求还没有明确的尺度。由于部分新药研究人员对多晶药物的晶型问题认识不足，从 而在申报资料中对晶型研究出现较多的问题，拖延了新药审评进度。在此针对研究开发这类