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衰老相关基因研究进展 北京大学衰老研究中心，北京大学医学部生化系 童坦君 张宗玉 衰老过程存在着遗传程序控制。统计资料表明：子女的寿命常与双亲的寿命有关；各种动物的平均寿 genes)”与“衰老 命和最高寿限相当恒定。细胞中是否存在调控衰老进程与寿限的“长寿基因(10ngevity 明，基因确可影响生物的衰老及寿限。已知衰老并非单一基因决定，衰老相关基因绝非一种，可能是一个 基因群。逐渐明确：平均寿命主要与环境相关；最高寿限则与遗传相关，不良环境可作用于遗传物质及其 产物而影响衰老进程。 一、细胞衰老标志基因 细胞衰老(CellSenescence)是生物衰老的基本单位，是老年病发病的共同基础，也是造成个体衰老的 究所2005年的主要招标项目，即是“复制性衰老细胞的分泌谱”。在招标指南中明确指出：衰老机体存在 着复制性衰老细胞。这些细胞可分泌一些蛋白质因子影响周围，它们与老年性功能减退及老年病可能相 关。这说明细胞衰老研究的重要性，以及国际上对复制性衰老的重视程度。 进行细胞衰老研究，必须建立一系列定量指标。在分子水平已有多种细胞衰老指征可供选择，但在 种基因中筛出年轻细胞与衰老细胞表达差异大于2．5倍的基因46种，经过鉴定，从中选出几种候选基因。 进一步研究这些候选基因表明：其中a一2一巨球蛋白基因在衰老细胞的表达比年轻细胞强5倍以上，代龄与 表达强度变化规律性强，线性关系好，易检出，易定量。将a一2～巨球蛋白(A2M)基因与众所公认的细胞衰 老时表达增强的基因p16及p21进行比较，发现p16在细胞衰老过程中表达增强趋势呈先慢后快的曲线 型，p21在细胞衰老过程中表达先升高，后回落。所以，p16及p21作为细胞衰老标志基因均有明显的缺 点，最后选定a一2一巨球蛋白基因作为细胞衰老标志基因。 为研究Q一2一巨球蛋白基因在衰老过程中的高表达机制，他们用荧光素酶pGL3一Basic载体构建了不同 长度的A2M启动子系列缺失载体，瞬时转染年轻和衰老2BS细胞，比较荧光素酶活性，发现A2M的调控 M Enhancement 为ATEE(A2Transcription 因。 二、人类早老症相关基因 近年不少学者将老年医学基础研究与老年病的研究结合起来，以期由此为推迟老年带病期和老年病 的防治作出实际贡献，由此发现了多种衰老相关疾病基因，其中人类早老症相关基因研究进展最为突出。 (一)解旋酶基因突变是早老症主要病因 二十世纪九十年代，人类病理性衰老相关基因的研究方面取得重大突破。Werner综合征是一种隐性 遗传性疾病，属常染色体隐性遗传病，常于40岁后因动脉粥样硬化而死亡，属于成年早老综合征。Wer— her综合征病人的DNA损伤修复，转录有异常表现，细胞的体外可传代数远低于同龄人。现知，该综合征 物位于核仁，可在核仁与基质问穿梭，参与调节DNA复制、修复、重组和转录，以及维持端粒长度，运作细 细胞或组织(如肝、。肾、皮肤)，不影响无分裂能力的组织或细胞(如神经、骨骼肌)。 人类RecQDNA解旋酶，因其与大肠杆菌RecQ解旋酶高度同源故名，已知有五种，此外还有他种解 尚有着色性干皮病，侏儒一视网膜萎缩一耳聋综合征(Cockayne al— retardation pha—thalassemia／mental 合征(Rothmund—Thomsonsyndrome)等。以上早老症，所涉解旋酶虽有不同，但都与该酶异常有关，如 因不稳定性增加，DNA损伤，甚至突变，导致早老。 (二)并非所有早老症都与解旋酶突变相关 毛细血管扩张征(Ataxia 3激酶抑 制剂LY294002可诱导人类细胞衰老，诱导p16与p21表达。 除Werner综合征等成年早老症与解旋酶有关外，有一类幼年期就出现衰老现象的早老症，如郝一一 吉氏(Hutchinson—GilfordProgeria 皮下脂肪消失，秃发，骨质疏松，因动脉粥样硬化死于20岁前。现知，HG早老症的病因之一