头孢克肟合成工艺的改进.pdfVIP

第33卷第6期 际点亿工 1吣L33No．6 2010年6月 Jun．2010 头孢克肟合成工艺的改进 左双燕l，李素方2，谭清钟1，王永凯， 司，河北石家庄050035) 克肟。改进后的工艺操作简单，大大缩短了周期，省去了萃取溶剂，适合工业生产。产品收率为88．5％，产品纯度达到99．5％，最大 单杂0．2％． [关键词】头孢克肟；头孢菌素；7-AVcA；合成 【中图分类号】R978．1 【文献标识码]A 头孢克肟(Cefixime)，化学名(6R，7鼢-7-[(z) -2一(2一氨基_4一噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺 基卜3一乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4，2，0]辛-2-烯一2一羧酸三水合物。是第三代口服 ．!：坠生 头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上 ’异丁醇 市，商品名Cefspan，该药品1987年通过美国FDA 批准，目前已在80多个国家得到广泛的I旌床使 用【“习。头孢克肟抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时 间长，具有对鼻一内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生 物利用度高的特点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、 猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗，是国际上销量仅次 于阿莫西林的J9一内酰胺类抗菌药物，为美国性疾病 传播中心和世界卫生组织推荐淋病首选治疗药物，且 对治疗泌尿系统及呼吸道系统疾病也有特效刚。 图1头孢克肟的制备路径l 1合成路线伊l田 现有的合成方法一般用四氢呋喃作为酰化反应 溶剂和水反应进行缩合，然后加入乙酸乙酯进行萃 日本藤泽制药的头孢克肟采用以GCLE∽LH)为 取，但由于四氢呋喃比较昂贵，易燃烧爆炸，而且还用 起始原料，经过卤素交换及Wittig反应在3位引入 乙酸乙酯进行萃取，使产品的有机溶剂消耗过大且不 乙烯基，并结晶获得该步骤中间体7一苯乙酞胺基一 易回收，这样直接加大了产品的成本。另外，中间体头 3一乙烯基一头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称GENE)。然 孢克肟甲酯不稳定，在下步溶解过程中造成降解，使 后由GENE制备7一氨基-3-乙烯基一头孢烷酸 产品的纯度降低。本文采用新的溶剂体系进行缩合反 (7一AVCA)，7-AVCA与头孢克肟侧链酸活性酯反应得 应，采取直接分相的方法得到头孢克肟甲酯的溶解 到中间体，进一步水解后得到头孢克肟产品。反应方 液，不再进行提取，直接进行水解，然后结晶得产品。 程式如图1所示。印度US6800755专利中采用新型 的头孢克肟侧链酸活性酯与7一AvCA发生酰化反应得具体工艺路线如图2所示。 ． r∞埔∞嘶 到头孢克肟甲酯，然后再进行碱水解、结晶后得到头 啦弭≯。船曲巴∥印∞且 孢克肟产品。 ，∞b咖b r∞k∞叫 品∥。再XI丘∥哪啪 【收稿日期]2010-02—16