三维药物分子设计的基本方法.pdfVIP

维普资讯 鹬杨 3设计，多 句 蚴 ，酗 药学学报 ActaPharmaceuficaSinica1995；30(1)：74～79 ，7 三维药物分子设计的基本方法 王敏敏 郭宗儒 纹 尹f (中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京 100050) 药物和受体相互作用是呈现药效的分子基础 ．这种相互作用是在三维空间实现的。如果能 够知道受体一药物复合物的结掏特点以及相互作用时各 自的变化 ，就有可能实现定向分子设 计 。随着计算机化学和分子图形学的发展．药物和受体的三维结构模拟 已经成为可能。结合x一 光晶体衍射和二维桉磁共振 (2DNMR)技术，计算机辅助三维药物设计渐渐成为药物化学家 研究的热点 。 经典药物设计的根据是 Hansch一藤围分析法 (2DQSAR)：用疏水常数 ()、电性常数 ()、 摩尔折射 (MR)等分子或基团的理化参数，来描述化合物的结构和生物活性之间的关系。其不 足之处在于 “，2D—QSAR 中所引用的参数都是基于化合物的二维结构得到的，而受体上的结 合腔是一个有一定的三维结构要求的腔穴，因此 ，为了更准确地表达药物一受体的相互作用， 有必要进行三维构效关系(3DQSAR)研究 ．建立更加合理的模型 。 3D—QSAR分析的首要条件是构象分析，对刚性分子来说这个 问题 比较简单 ；而对于柔性 分子 ．由于在与受体结合时受氢键等诸多因素的影响，药效构象不一定就是最低能量构象。构 象分析的 目的就是通过构象搜寻 ，和 (或)结合 X一光晶体结构或NMR实验结果来推测配体的 药效构象 构象分斩可 以借助分子力学、量子力学或分子动力学 (m~leeulardynamics，MD)方法 ，通过 单键的旋转彻底搜寻构象空间。分子力学方法 是用经典的牛顿力学处理分子 ，认为分子是 由 一 系列球组成，其力场用一系列弹性势能函数加和得到： El。叫一 Em眦 + E 毗+ E… w + E… 咄+ E州_噼 ¨ E 分子力学方法的关键是准确地表达力场 。目前广泛 应用的力场包括 AMBER，CHARMm ． CVFF，TRIPOS，MM3等。新发展的ECEPP力场不包含势能函数中的E… 和 Em项，用于多肽 得到比较合理的结果。分子力学方法的结果取决于各能量项的参数化 ，理论上如果有足够的参 数，所有的力场都能表征任意大小的分子 。Lee“用TRIPOS力场和 CVFF力场分别对依托泊甙 (etoposicle)的衍生物NPF进行分子力学计算，发现用CVFF力场优化的结果与x光晶体结构 及NMR的实验结果 一致，而用TRIPOS力场计算所得 的最低能量构象没有在 x_光衍射 或 NMR实验结果中找到。因此认为对NPF的类似物来说CVFP力场 比较合适 。分子力学方法在 能量优化时一般只能达到势能曲面上最近的能谷点，以后发展的用二阶或三阶导数进行优化 可 以越过某些能垒而趋近最低值 。 量子力学运用分子轨遭理论求解 Schroedinger方程 。锵方程时采取半经验法 (近似计算)或 从头算 (abinitio)方法 半经验方法只考虑外层价电子。流行的QCPE软件包括半经验方法 MOPAC(AMJ，MINDO，MNDO，PM3等)和从头算方法 GAUSSIAN。MOPAC最多可 以计算含 奉立于1994年5月l0日收到 维普资讯 500个原子的分子，但对于原子序数大于20的原子由于需要d轨遭而无法计算 从头算法则其 能处理5O个原子 的分子 ～。量子力学在计算‘能量时采用 自治场 (self—consistentfield，SCF)或微 扰法 (perturbation) 自治场法基于Schroedinger方程的一个特点：任何一个计算给定体系的波 函数 的能量总是高 f其真实值 。因此 ．从起始波函数计算 ，直到体系能量不再 降低 。在馓扰计算 中，