Klotho基因及其表达产物与心血管系统相关研究.pdfVIP

394 WESTCHINA MEDICALJOURNAL2008，Vo1．23，NO．2 CN 51—1356／R 【文章编号]1002—0179 (2008)02—0394—02 Klotho基因及其表达产物与心血管系统相关研究 侯言彬 ，郑智奇2，汪汉 综述 邓珏琳 审校 (1．四川大学华西医院老年病科，NIJll成都 610041；2 四JII省巴中市骨科医院门诊部 四JI1巴中 636002) [中图分类号]Q344 ．13；R54 [文献标志码]D 1997年．Kuro一0等…发现单基 因突变 现，大鼠kI基因主要在 肾脏表达 ；RT—PCR 过这一途径发挥其抗凋亡作用；id蛋 白可抑 小鼠 (kl／ld小鼠)数周后出现一系列衰老相 可以在脑、肺 、肠和卵巢中检测到低水平的 制过氧化氢所诱导的细胞衰老，kl治疗组 关症状，进而将该基因分离并命名为klotho 表达；在产前 18天和生后第 1天，可以检测 P53／P21表达 降低 ，揭示 其抗衰老效应 与 (希腊神话女神，纺生命之线)。kl／kl小鼠转 到kl基因的微量表达，并于生后第 4天，表 P53／P21途径有关。 入可诱导的klotho基因后，可使相应的衰老 达迅速增加 。 6．3 增强血管紧张素转换酶活性 表型恢复正常 ；丽 kl0￡ho基因 (kl基因) 4 l(1蛋 白的特性 肾索 一血管紧张素系统 (RAs)通过对 的过度表达则可使转基因小鼠较正常小鼠的 kl基因可表达膜型和分泌型两种蛋 白， 心血管和。肾脏的影响，发挥稳定血压、平衡 寿命延长 19％ 31％[33。现有研究表明，kl 人类 以分泌型为主 J，小 鼠以膜型为主 』， 水盐和维持内环境稳态的重要作用。将含有 基因主要在肾脏和脑脉络膜表达，产物为膜 大鼠中未能检测到分泌型 』。人的膜型 kl蛋 裸鼠膜型kl基因的质粒 (pCAGGS—klotho) 结合型和分泌型两种蛋 白异构体，分别作为 白为一种单跨膜蛋白，与小 鼠k1蛋白具有 转染COS—l细胞，然后与HUVEC共同培养， 膜结合受体和体液调节信号蛋白，对衰老及 86％的同源性，含有 1012个氨基酸，包括一 并测定 HUVEC的AngI转换酶 (AcE)活性， 衰老相关疾病进行调节。 个N末端信号序列 、含有两个内部重复序列 发现其ACE活性是对照组的2．I倍，并存在 l ld基因突变小鼠表型 hK11和hKL2的胞外区、一个单跨膜区和一 kl剂量依赖性；HUVEC中cAMP含量亦有增 kl／kl小鼠的表型同人类衰老的表现极为 个短的胞内区，hKLI和hKl2之间有一段 h 高，并存在时间和剂量依赖性。而k】蛋白所 相似：生长迟滞、寿命缩短；活动减少、步 一 Lys—Arg—Lys序列，可能是蛋白酶裂解位 致的ACE活性增高，可被 Rp—cAMP，一种 态紊乱；肺气肿；生殖器官和胸腺萎缩；动 点，与TGF一8超家族的多碱蛋白水解位点 cAMP依赖性蛋白激酶A (PKA)的抑制剂， 脉硬化；异位钙化；骨质疏松；皮肤萎缩； 类似，或许可在此裂解为体液因子而释出； 所抑制。说明小鼠膜型k1蛋白可作为一种体 生殖细胞分化障碍；腺垂体功能异常；m中 分泌型蛋白含有 549个氨基酸，不含hKL2胞 液因子通过 cAMP—PKA途径促使HUVEC中 钙磷等指标异常；糖代谢异常，等等。同 外区、跨膜区和胞内区 。肖能明等1J的研 的ACE活性增加。由于k1蛋白可使内皮源性 时，血清肌酐、碱性磷酸酶、白蛋白和胆固 究发现，1O岁前人血清中的分泌型kl蛋白水 NO增加，推测其通过维持内皮源性 NO和 醇水平并无明显异常，提示这些表型与野。功 平较低，在30—4JD岁左右达到高峰，而后随 RAS系统的平衡，藉以调节血管紧张性 。 能衰竭、营养不 良和脂代谢异常无明显关 年龄增