酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计、合成及生物活性.pdfVIP

V01．36 高 等 学 校 化 学 学报 No．2 2015年 2月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 279～286 酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计、 合成及生物活性 杨 侃 ，张阔军 ，胡松源 ，顾勤兰。，董继斌。，王进欣 (1．中国药科大学药物分子设计与优化江苏省重点实验室 ，南京210009； 2．中国药科大学高等职业技术学院，南京 211198； 3．复旦大学药学院生物化学教研室，上海 201203) 摘要 构建了基于配体的酸性神经鞘磷脂酶抑制剂药效团模型．根据此模型，以O／一倒捻子素(O／．Mangostin) 为先导化合物进行结构优化 ，完成了11个新型酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计与合成，其结构经过核 磁共振波谱和质谱鉴定正确．初步体外酶抑制活性筛选结果显示，化合物 Ib，Id，Ie和 If具有较好的酶 抑制活性，其中化合物 If的酶抑制率为88．9％． 关键词 酸性鞘磷脂酶 ；直接抑制剂 ；药效团模型； 一倒捻子素 中图分类号 0626 文献标志码 A 神经鞘磷脂酶(Sphingomyelinase，SMase)是一种作用于鞘磷脂 (Sphingomyelin，SM)的水解酶，可 以水解质膜表面鞘磷脂的磷酸二酯键，产生神经酰胺和磷酸胆碱．神经酰胺作为一种重要的第二信 使，可在多种信号转导过程中发挥作用，参与多种细胞功能，如调节细胞生长、增殖及变异，引起细胞 凋亡，调节蛋 白质分泌，参与免疫过程及炎症反应等作用 ¨J．通常SMase可以分为6种亚型，其中酸 性神经鞘磷脂酶(Acidsphingomyelinase，ASM)是最重要的一种亚型，其生物学活性 占SMase总活性的 90％．研究表明，ASM可高表达和高活性参与包括硬皮病 J、肺部疾病 J、抑郁症 J、心血管疾 病 和肝损伤 ¨ 等多种疾病的发生发展．但是，目前高效及高选择性的ASM直接抑制剂非常缺 乏，无论是基因敲除、先天性 ASM缺陷的细胞，还是利用 RNA干扰技术沉默ASM活性，都不适合于 解决疾病发展过程中ASM的拓扑学问题．因此，高效、特异性的酶抑制剂的研究对于阐明ASM在细 胞内的信号传导机制以及开发预防和治疗与ASM相关疾病的药物具有重要意义． 一 倒捻子素(O一／Mangostin)是从山竹果皮中提取的主要活性物质，具有抑制ASM、诱导细胞凋亡、 抗氧化及抗菌等药理作用 ．生物活性研究 表明， - Mangosfin抑制酸性神经鞘磷脂酶的半抑制浓度 (Ic。) 值为 14．1txmol／L(5．8I~g／mL)，而其抑制中性神经鞘 磷脂酶的Ic5o值大于73．2ixmol／L(30I~g／mL)，显示了 较好的选择性．OL—Mangostin的结构如图1所示． Fig．1Molecularstructureoftit-Mangostin 本文 以ASM为靶标，以0一【Mangostin为先导化合物，建立了ASM抑制剂药效团模型，据此进行化 合物的结构设计，合成了11个化合物，并初步测试了其体外酶抑制活性． 1 实验部分 1．1 仪器与试剂 ACT-300MHz型核磁共振仪 (CDC1，，MeOD和DMSO—d为溶剂，TMS为内标，瑞士Bruker公司)； 收稿 日期 ：2014-07-03．网络出版 日期：2015-01-22． 基金项 目：南京市领军型创业人才计划 (批准号：2013B14007)和华海药业研究生培养创新基金(批准号 ：CX13S-001HH)资助． 联系人简介：董继斌，女，博士 ，讲师，主要从事磷脂代谢与心血管疾病相关的基础研究．E—mail：jbdong@shmu．edu．cn 王进欣，女，博士，教授，博士生导师，主要从事基于天然产物的新药设计与合成研究．E-mail：jinxinwang@163．COB 杨 侃等：酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计、合成及生物活性