前药载体研究新进展.pdfVIP

·综述讲座 · 前药载体研究新进展 何亮，李‘勤耕，“田睿(重庆医科大学药学院，重庆市 400016) 中图分类号 R97 文献标识码 A 文章编号 1001-0408(2007)02-0141-03 前体药物(Prodrug)，是指一种口服后经体内化学或酶代 为了提高抗艾滋病药物更昔洛韦(Ganciclovir,GCV)眼部 谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。它将原药 和口服给药的生物利用度并提高其治疗活性，GCV的一系列 与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物， 多肤和单氨基酸醋前药已被合成出来。通过对溶解度、脂水分 从而修饰或改变原药的理化性质，经体内降解发挥其药效。前 配系数、pH条件下的稳定性、抗病毒活性及细胞毒性等多项实 药已经在药物结构修饰及化学发展中发挥了巨大的作用，将成 验指标的研究，找到了甘氨酸和撷氨酸同GCV合成的二肤前 为21世纪药物设计与开发的重要手段。 药，效果理想151 前药结构通常分为原药和载体两部分，前药设计就是在原 3 以磷酸基和磷酸醋为载体 药最适宜的功能基上键合载体分子。这个键合过程要求能在实 磷酸基作为核酸的组成部分大量存在于人体内，作为对人 验室简便完成和高效率制备，在体内又能完全地逆转以释放原 体无害的内源性物质，能帮助药物提高水溶性并向细胞内转 药，并且在体内前药与载体都不能有明显的生物活性。本文就 运。这个特点对一些水溶性较差但又必须经血液途径给药的药 前药载体研究的新进展作一介绍。 物极有帮助。如美国食品及药物管理局(FDA)已经批准上市的 1 以脂肪酸为载体 磷苯妥英(Fosphenytoin)，在4’位N上的磷酸基团修饰，提高 大多数药物结构中都含有一COOH、一OH或一NH2，但这 了其水溶性，方便了肌肉注射给药，而且肌肉注射磷苯妥英所 些基团极性较大，往往在体内离解程度高，导致药物因不良的 达到的血药浓度可与静脉注射相比，这不仅给不能接受静脉注 脂水分配系数而吸收较差。以脂肪酸或醇为载体的前药，是前 射的患者带来了福音，而且提高了其安全性1610 药设计中研究最多最久的一类。这些前药包括我们熟悉的匹氨 磷酸基还存在于抗肿瘤或抗病毒药的核普类似物中。由于 西林类前药、扑热息痛类前药和氯霉素醋类前药等，国内、外都 其生理生化特殊性，单磷酸核昔酸是其核昔酸药物代谢活化的 有很多成功的实例。 关键步骤，因此磷酸基成为其起效必不可少的一部分，但由于 用于高血压治疗的血管紧张素n受体拮抗药坎特沙坦 它的电离度太大，直接给药不易穿过淋巴系统和血脑屏障，而 (Candesatan)，体外效果较好，但因分子中含有两个极性基团， 且在达到靶部位之前就有可能被酶水解。磷酸醋类前药弥补了 梭基与四氮WK基，吸收性极差。在制成双醋前药后，生物利用度 这个缺点，例如，将单核昔酸同筛选好的醇类制成前药后，就屏 得到提高，并成为长效降压药n1 蔽了磷酸结构，电离度大大降低!71 另外，将甘油三醋和布洛芬制成醋类前药。该药已成功合 4 以高分子为载体 成，在pH7.4环境下定量释放，在胃酸环境下不会水解，吸收 高分子科学早已在医学领域中得到应用，人们发现小分子 选择性得到提高。体内研究表明，其抗炎持续时间较原药布洛 活性药物经高分子固定后，具有长效、缓释等特点，同时高分子 芬延长8h,t,:增加10h左右，致溃疡副作用大大降低2[Ia 药物又能被细胞内吞，易被肿瘤细胞摄取，因而有定向作用。 2 以氨基酸或多肤为载体 酮洛芬作为一种有效的非街体抗炎药应用已久，但它对胃 天然的L一氨基酸及其多肤在体内能够实现主动运转，将 肠道副作用较大，生物半衰期较短，稳定性不高而且口服后定 其作为药动团与药效分子连接，往往能够促进吸收和转运，甚 向吸收不好。如何通过前药设计对其进行结构修饰已成为新近 至提高药物的靶向性。一个最新的例子就是抗结肠肿瘤药物阿 研究的热点，多种载体先后被采用。最新报道将天然多糖胶质 魏酸(