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·572 ．综述． 阿尔茨海默病表观遗传学调控机制 和治疗的研究进展 王俊郁金泰谭兰 阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种以进行平的叶酸浓度已被认为是AD发病的独立危险因素。2“。另 性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性 有研究发现，A13患者的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基 病变，是老年期痴呆的最常见类型，严重影响着老年人的生 因的启动子区处于高甲基化状态，该状态将会抑制MTHFR 活质量。然而，其确切病因及发病机制目前尚不清楚，且缺 基因的表达，从而抑制DNA甲基化过程‘6o。2013年， 乏有效的治疗措施。目前多认为AD的发生由遗传因素和 Chouliaras等Ho发现AD患者脑组织中5．甲基胞嘧啶和5-羟 环境因素共同决定，前者包含了两类遗传信息：一类是DNA 甲基胞嘧啶水平较对照组明显下降，即甲基化水平下降。该 序列所提供的传统意义上的遗传信息；另一类则是近期研究 众多结果均提示AD患者的DNA处于全基因组低甲基化状 发现的表观遗传学信息，它提供了何时、何地、以何种方式去 态。 执行DNA遗传信息的指令。表观遗传学的研究为AD发病 (二)AD相关基因的甲基化改变 机制及治疗的探索掀开了新的篇章。本文主要从DNA甲基 1．Ap相关基因：有关AD的病因，存在多种假说，p一淀 化、组蛋白修饰、非编码RNA的调控3个方面就近年来国 粉样蛋白(Ap)瀑布假说是影响较广的假说之一。p一淀粉样 内、外AD的表观遗传学调控机制和治疗的研究进展作一简 前体蛋白(APP)经B．分泌酶和1．分泌酶(由早老素一1等构 要综述。 成)剪切，产生具有神经毒性的AB。：，而当APP被d一分泌 一、DNA甲基化与AD 酶——去整合蛋白和金属蛋白水解酶10及肿瘤坏死因子一d DNA甲基化是指以s-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供转换酶剪切时则将产生具有神经保护作用的APPs一0【。AB 体，在DNA甲基转移酶(DNMTs)的作用下，于DNA内部相 产生增多或清除不及时，将导致AB的沉积，形成淀粉样斑 邻的胞嘧啶鸟嘌呤(CpG)二核苷酸中的胞嘧啶环上的5’碳(se)——AD的病理特征之一。 位以共价键结合一个甲基基团，是一种不改变DNA序列并 有研究显示，APP、13-分泌酶、早老素一1基因的表达受甲 可遗传的基因修饰方式…。一般认为，DNA甲基化与基因 基化水平的调节，低甲基化水平促进基因的过表达，从而增 沉默相关，而去甲基化与沉默基因的重新激活相关。AD的 加AB的产生；而高甲基化水平抑制基因的表达，从而降低 DNA甲基化异常主要包括全基因组的低甲基化和AD相关Ap的产生。甲基化水平调节AB的产生，反之，Ap本身亦 基因启动子区的甲基化改变。 可调节基因的甲基化水平。2009年，Chen等旧。对小鼠脑内 (一)全基因组低甲基化 皮细胞培养时发现，AB本身可以诱导全基因组低甲基化，同 DNA甲基化过程与一碳代谢相关，因此，促进一碳代谢 时可以诱导脑啡肽酶——一种AB降解酶基因的高甲基化， 的因素将会促进DNA的甲基化。相反，抑制该代谢的因素 从而抑制该基因的表达，进而导致AB聚积。2014年，Taher 亦将抑制DNA的甲基化过程。例如，叶酸、维生素B。：的缺 等’91对人类的神经元细胞进行体外培养时，发现用A13处理 乏及高浓度的高半胱氨酸(HCY)将会抑制一碳代谢，从而细胞并不改变全基因组的甲基化水平，然而却可以诱导神经 抑制DNA的甲基化过程；S-腺苷高半胱氨酸(SAH)是 元分化及凋亡相关基因的甲基化改变，如同源异型盒DLXl DNMT的强抑制剂，高水平的SAH亦会抑制DNA的甲基化 基因、von—Hippel 过程。临床调查显示，