PI3K／Akt信号通路及其在神经疾病中的研究进展.pdfVIP

维普资讯 中风与神经疾病杂志 2007年 12月 第24卷 第 6期 文章编号：1003—2754(2007)06～0755—03 中图分类号 ：R745．1 PI3K／Akt信号通路及其在神经疾病 中的研究进展 张薇薇综述 ， 苗 玲审校 近年来一个新的生长 因子介导 的PI3K／Akt信号转导通 通过磷酸化抑制前凋亡蛋 白Bad的活性 。Bad是Bcl一2家族成 路逐渐被人们认识 ，研究表 明它参与了许多细胞 的抗凋亡、 员中的促凋亡因子 ，它通过BH3结构域与Bcl一2家族成员中 增殖、分化等 ，尤其对生长因子介导的神经元存活有 明显的 的抗凋亡因子Bcl～XI、Bcl一2等相互作用抑制它们的抗凋亡 促进作用 。本文就该信号通路 的组成、抗凋亡机制及其在急 作用 。活化 的Akt可以使Bad的Ser一136位点磷酸化 ，磷酸化 性脑缺血、帕金森病、阿尔茨海默病等神经疾病中的研究进 的Bad与Bcl—XI等解离从而使后者恢复抗凋亡作用，稳定线 展作一综述 。 粒体膜电位 ，阻断细胞色素c的释放 。(2)caspase是细胞凋亡 1 PI3K／Akt信号转导通路的组成 的启动者和效应器 ，Akt磷酸化caspase一9使其失活，失去其 PI3K是由Sugimoto和Macara等发现的一种胞 内磷脂 蛋 白水解酶的活性从而抑制后续的凋亡反应。(3)调节凋亡 酰肌醇激酶，与v—src和v—ras等癌基因的产物相关，它可以特 相关基 因转录 。Akt抑制细胞凋亡 的一个重要机制为直接磷 异地使肌醇环上的3’位羟基磷酸化。其作用产物是有磷酸根 酸化相关转录因子 ，负性调节促进细胞凋亡 的转录因子 ，常 的多磷酸肌醇脂 ，包括3，4-二磷酸磷脂酰肌醇 (PI一3，4-P2)和 见有forkhead家族转录因子 。在没有Akt作用下，forkhead家 3，4，5一三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)等 ，它们都是位于质膜上 的 族主要定位于核 内，通过结合到特异顺式作用元件促进Fas— 第2信使 。正常情况下，在细胞 内含量很少 ，在生长因子刺激 L等凋亡相关基因的转录 ，在Akt作用后 ，FKHRII从核内移 下剧增 。 出，被 14—3—3蛋 白隔离在胞质区并在此堆积，从而阻止其发 Akt与鼠类致癌基因v—Akt(Akt8逆转录病毒)是同系物 挥调节凋亡相关基因转录功能。Akt还可正性调节其他转录 故被称为c—Akt。它是一种丝氨酸 ／苏氨酸蛋 白激酶，因与蛋 因子如NF—KB和cAMP反应元件结合蛋 白(CREB)，它们能 白激酶C(73 的同源性)和蛋白激酶A(68 的同源性)有 同 促进抗凋亡基因转录。NF—KB主要通过其抑制剂I-KB发挥 源性，而又称为蛋 白激酶B(PKB)Ll。它由3部分组成 ]：氨基 调节作用 。通常I-KB使NF—KB定位于胞质 中，I-KB被上游 末端的调节区、中间酶活性区、羧基末端的调节区。氨基末端 激酶IKKs磷酸化后降解，使NF—KB移位到核内，促进靶基因 调节区有一个血小板一白细胞c激酶 同源区即PH 区，它可 以 的转录。Akt直接磷酸化IKK，使IKK激活，调节 NF—KB活 介导脂质与蛋 白质、蛋 白质与蛋 白质之间相互作用 ；中间酶 性 。Akt能直接磷酸化CREB。Akt磷酸化CREB后 ，使CREB 活性区即具有催化丝 ／苏氨酸残基磷酸化活性 ，其 中，位于可 连接到相应的启动子区，诱导cAMP反应元件和Bcl一2等相关 变肽环 (T环)中的Thr308位点的磷酸化是 PKB活化所必需 基 因表达 。(4)通过抑制糖原合成激酶一3(GSK一3)活性，GSK一 的；羧基末端有一个富含脯氨酸的疏水结构域 (HM)，其中 3可能通过磷酸化糖原合成酶调节细胞 内糖代谢而诱导凋 含有AKT活化所必需的第2个磷酸化位点Ser473。 亡 。GSK一3失活