新型免疫抑制剂SYL934的抗皮肤移植排斥反应研究.pdfVIP

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2014Jun；30(6)：769—73 ·769 · 网络 出版时间：2014-5-2110：50 网络 出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／doi／10．3969／j．issn．1001—1978．0214．06．008．htrnl 新型免疫抑制剂 SYL934的抗皮肤移植排斥反应研究 金 晶，张海婧，汪小涧，周琬琪，扈金萍，尹大力，陈晓光 (中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050) doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2014．06．008 胺等，主要通过抑制淋巴细胞生长从而达到抑制免 文献标志码 ：A 文章编号：1001—1978(2014)06—0769—05 疫的目的，长期应用还会造成诸多包括肝肾毒性在 中国 图书分 类 号：R一332；R329．24；R331．125；R392．11； 内的不 良反应，因此寻找全新作用机制的免疫抑制 R622．1；R979．5 剂是抗异体皮肤移植排异临床治疗的迫切需要。 摘要 ：目的 探讨新型免疫抑制剂 SYL934对皮肤移植排斥 鞘氨醇．1一磷酸 1型受体 (sphingosine．1．phos． 反应 的影 响。方法 采用体外 HTRF—IP1(Homogeneous phatereceptorl，S1P1)是鞘胺醇．1．磷酸受体家族的 Time-ResolvedFluorescence—IP1)方法 ，检测SYL934的活性磷 成员之一，广泛表达于哺乳动物淋巴细胞表面，也是 酸酯 SYL934一P对鞘氨醇一1一磷酸 1型受体 (sphingosine一1一 近年来发现的调节淋巴细胞运输的新靶点 J。研 phosphatereceptor1，S1P1)及鞘氨醇一1一磷酸 3型受体 究表明，S1P1能够调控淋 巴细胞流出胸腺及次级淋 (sphingosine一1一phosphatereceptor3，S1P3)的激动活性，采用 体内大鼠外周血淋巴细胞检测实验考察 SYL934的体内免 巴器官从而进入血液循环。无论直接敲除slP1或 疫抑制作用 ，采用大鼠心率检测实验考察 SYL934对心率的 通过诱导s1P1内陷降低细胞膜表面的受体表达， 影响，通过小鼠异体皮肤移植实验考察 SYL934对皮肤移植 均会使淋巴细胞滞留于胸腺和次级淋巴器官，进而 排斥反应的影 响。结果 SYL934的活性磷酸酯 SYL934一P 导致外周血中淋巴细胞数量的降低 ，发挥免疫抑制 能够在体外选择性激动s1P1而非 s1P3，单次灌 胃给予SD 效应 。芬戈莫德(fingolimod，FTY720)是首个发 大鼠SYL934能够明显降低大鼠外周血淋巴细胞数量，发挥 现的前药类S1P1激动剂，在体 内会被 SHPK2磷酸 明显的免疫抑制效应，而不会影响大鼠心率。每天灌胃给予 化，变成活性磷酸酯形式 FIY720．P，继而通过作用 小鼠SYL934可 以明显提高小 鼠皮肤移植模型中移植皮片 于淋巴细胞表面的s1P1受体，导致受体发生内陷 的存活率。结论 SYL934具有较好的体内外生物活性 ，具 及后续的泛素化降解 ，发挥免疫抑制作用 I6]。正 有开发成为抗皮肤移植排斥反应药物的应用前景。 是这种独特的作用机制，使得 FTY720在抗移植排 斥治疗方面的应用备受瞩 目 。但 由于FTY720 关键词：免疫抑制剂；鞘氨醇一1一磷酸 1型受体激动剂；淋巴