酪氨酸激酶抑制剂在费城染色体阳性小儿急性淋巴细胞性白血病中应用.pdfVIP

第53届美国血液年会“教育文集；r-编二 一 细胞系具有显著的选择性。在分子水平上可以发现：使用这个抑制剂治疗后，已知的MLL融合靶基因(包 得出了一个非常令人信服的结论：在MLL基因重排白血病的靶向治疗中DOTlL抑制剂有着用于临床治疗 的可能。 廖伟伟编译唐锁勤审校 酪氨酸激酶抑制剂在费城染色体阳性的dxJL急性淋巴细 胞性白血病中的应用 Stephen 醺一 P．Hunger 直到最近，仅仅通过化疗来治疗费城染色体阳性(Ph+)的小儿急性淋巴细胞性白血病(ALL)的 效果极其一般，并且造血干细胞移植(HSCT)的广泛应用也仅仅使少数人获得了生存机会。第一代(伊马 蛋白为靶向治疗。这一发现彻底变革了慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗。儿童肿瘤学组(COG)的 AALL003l试验显示，在密集化疗中增加伊马替尼的应用没有导致药物毒性增加，并且使患儿获得了3年无 事件存活率，这比在没用伊马替尼治疗之前历史控制数据所显示的两倍存活率还要高。这些发现创造了一 个把常规化疗与分子靶向药物运用相结合的新范例，并需要对在小儿与少年Ph+ALL中HSCT常规应用的 再评估。比起伊马替尼，第二代TKIs更具有理论优势，目前正在Ph+ALL中测试应用。当前试验的重点是 因表达谱确定了高风险d,JLB细胞前体ALL的一个亚型，提示活跃激酶信号。这些费城染色体样ALL病例 中的许多掩盖了使细胞因子受体与激酶信号失调的染色体重排和突变，或许也可以用TKI疗法来治疗。 对PH染色体禾BBCR—ABLl融合蛋白的发现 染色体，并因发现地费城而命名为费城染色体(Ph)。l在1973年Janet 1) 相互易位形成了这条染色体。2此后，分子生物学研究显示此易位使第9号染色体的与Abelson鼠白血病病 毒同源的ABL基因和第22号染色体5．8kb区域上的被称为断点集群区域基因(BCR)结合在一起。3“后来 l 的研究揭示了t(9；22)易位产生的BCR．ABL1融合基阒通过酪氨酸激酶活动编码为20一kD的融合蛋白。 对存在一个酪氨酸激酶(TK)的区域使BCR．ABLI融合基I捌可以在体外转变细胞。8 伊马替尼和它早期在慢性粒细胞性白血病中测试应用的发展 以上总结的这些发现提示人们或许可以通过发展干扰BCR．ABLl区域TK功能的药物来治疗CML。 所以它们为人类癌症的新一代靶向治疗带来了机会。人们正在发展化学库的界面来辨认TKIs。这也将有 2171, 二第53届美国血液年会“教育文集汇编 利于辨认STl57l(甲磺酸伊马替尼)。STl57l(甲磺酸伊马替尼)是一种强有力并相对专一的BCR．ABLl 抑制剂，可以杀死体夕ICML细胞。9在1998年，针对对其他疗法效果差的CML患者第一阶段的伊马替尼 剂量递增研究开始进行，并取得了惊人的成绩。几乎所有(53／54，98％)的对干扰素抵抗或耐受的慢性期 中期患者下降到35％以下。lo与标准的细胞毒性药物相比，伊马替尼毒性相对轻微；并且没有最大耐受剂 量的定义。美国食品和药物管理局(FDA)于2000年批准了伊马替尼用于CML的治疗，随后的随机试验确立 它为治疗CML．CP患者的最好的一线疗法。11 在伊马替尼应用之前dQLPh+ALL的临床结果 费城染色体也出现在患有急性淋巴细胞性白血病(ALL)的病人中，但基因组断点通常与CML的不 BCR． di 因为Ph+ALL预后不佳，它仍是小JLALL中最难治疗的亚型之一。在2000年，Ponte