ATP敏感性钾通道调节剂地研究进展.pdfVIP

ATP敏感性钾通道(ATP—sensitive potassium Km通道正式命名后，对KAT，调节剂的研究和开发可谓是方兴未艾。迄今为止，至少有100 多个Km调节剂处于临床和实验研究阶段。然而，由于Km分布广泛，Km调节剂尤其是 K册开放剂组织选择性相对较差，从而大大限制了它们在临床的使用。随着对基因组学、分 子遗传学与分子药理学等相关学科的深入研究，人们逐渐地认识到Km调节剂在体内的反应 和代谢涉及多个基因的相互作用，K册功能性结合位点的生化药理学特征存在组织特异性， 为开发组织选择性高的Km调节剂提供了理论依据和叮能。本文就K盯，通道调节剂的选择 性、可逆性、作用位点、相互调节以及应用等作一综述。 一、Km通道特性 1983年，Noma首先在豚鼠的心肌细胞中发现Km通道，随后的实验证明此通道也存在 于胰岛B细胞、骨骼肌、血管与非血管平滑肌以及中枢神经系统中。K舯通道属于配体门控 的电压非依赖性内向整流K+通道，主要功能是将细胞能量代谢和生物电活动偶联起来，从 而行使诸如胰岛素分泌的调节、血管扩张、心脑等部位的缺血缺氧预适应等重要功能。K御 通道按其存在的部位可以分为位于细胞膜的KArP通道(surf．ace Km 于线粒体膜的K册通道(mitochon嘶alKmchannel，mitoK椰)。 (一)细胞膜K盯，通道 rectified 通道(inwardlypotassium 成员磺酰脲受体(sulfonylurea 反应可用于划分其亚型依据。SuR亚基或Kir亚基单独表达均不具有活性，只有2个亚基共表 达才表现出KA仲通道的活性。不同亚型Kir和SUR组成的K舯通道具有不同的电生理学和药理 学特征，不同组织中K册通道亚型分布不同，这种差异是药物组织选择性作用的分子药理学 基础。对比克隆表达和天然型KA什通道特性，一般认为血管平滑肌、血管内皮细胞Km通道 129 竖醛堂垂堂壁皇壁坠!!竖!!!!坠!!!!l旦!Q鱼!型坐 ． 2，sUR2A组成，胰腺和一些神经元K^什通道由l(if62，suRl组成，而K们l主 K肿通道由Kir6 现平哉K-r62的羧基端一段阻止有功能的离子通道转运到细胞膜的内质网驻留片段(在共表 达时其作用为suR所产牛)，耐可以表达一个功能通道，表明KIr6x是形成K。，通道的K’通 透孔道，从而也简化r对其fJ拄饥制的研究。 Ⅷx锄 辫静 图21．1a：Klmx和suR的跨膜拓扑结构示意圈及通道八聚体俯视图 b．c Kt^x和suR的可能性连续组成的通道八聚体模式图 2 K胛通道的内源性调节核苷酸是弼节Km通道活性的主要园素。研究表明．K-r63亚 通道扦放率，从而将细胞代谢与细胞膜的兴奋性偶联起来。ATP或ADP与Kil6x某一位点结合 上的NB 时结合都不能引起通道括化。根本机制可能是辅助因子M2介^到了在NBFs上执行的册的 水解反应。 肌纤维膜上的肌动纤维骨架已经被证 蓊黼沙““ 明对Km通道具有一定的调节作用，当心肌 ∞锣 缺血时细胞骨架遭lq破坏降低了K脚遒对 N眦I ^NBn 胞内ATP和j腺苷四磷酸匏(AP4A)的敏 ”s一!Ubs—。 感性，从而使得更多的K册通道在更高浓度 J 的ATP存在下得以开放。细胞骨架影响心 肌K册对磺酰脲药物的敏感性，但亦有报道 GRI奄I胰岛索瘤细胞Eac咖解聚物对甲荤磺 。鳓等。囝} 丁脲的效应无影响。这可能与suR的不同 圈21．2核苷酸通过磺酰脬受体亚基调解K肿通道活 结构(心肌suR2A；胰腺suRl)有关。