附加功能的辅料成功解决配方难题.docVIP

具有附加功能的辅料: 成功解决配方难题 Ph.D. Ashish A.Joshi (罗盖特美国医药部项目经理) Ph.D. Xavier Duriez (罗盖特法国医药部业务经理) 片剂和胶囊剂由于具有精确的剂量性能、良好的病人依从性、易大规模生产和包装，一直是常用的给药剂型。近年来，这些口服固体制剂的生产工艺有明显进步，其中之一是片剂生产由湿法制粒压片发展到直接压片,使各种有特殊功能辅料的开发受到同样的重视，这些辅料的使用可使制剂达到所期望的最终效果。固体口服制剂生产中使用的大多数辅料已有二、三十年历史，并且其中许多至今仍用于大规模片剂和胶囊剂的生产。说服配方设计者在他们的配方中加入新的辅料主要有二方面问题: 一是使用的新辅料应得到管理结构的批准;二是要打破传统配方的研发惯例。尽管有这些问题，目前已有许多“具有附加功能的辅料”（AFEs — added functionality excipients）被推出，并已成功地应用于制药工业。这些AFEs改进了物理、机械和（或）化学性质，有助于解决配方流动性、压缩性、吸湿性、可口性、溶出、崩解、粘着和扬尘等问题（1）。 传统片剂对小儿、老年人和有吞咽困难的不能配合的病人存在明显不足; 同样，在无水、持续咳嗽或呕吐反射情况下吞咽常规片也是难以完成的事情。最近，由于出现了被称为口腔崩解片（ODTs— orally disintegrating tablets）的新的给药体系，使这些问题得到了解决。口崩片口崩片口崩片口崩片大多数已上市的口崩片口崩片口崩片 具有附加功能的甘露醇在口崩片口崩片 目前上市的大多数口崩片口崩片  口崩片口崩片口崩片regelatinized starches），根据淀粉凝胶化的程度，有“完全预胶化”和“部分预胶化”两种。部分预胶化淀粉可用作硬胶囊的填充剂（5～75％）、直接压片或湿法制粒压片的黏合剂（5～20％）或片剂的崩解剂（5～10％）（4）。尽管市场销售的预胶化淀粉存在生产中扬尘和减慢药物溶出的明显缺陷，目前仍有许多胶囊剂和片剂把它用作填充剂。 改变淀粉的组成和凝胶工艺，可增加预胶化淀粉的功能和减少现有部分预胶化淀粉的缺陷。用各种组成和不同生产方法生产部分预胶化淀粉，其电子扫描显微镜照片显示淀粉颗粒的母体结构有明显的差异。与颗粒松散结合的预胶化淀粉相比，由紧密嵌合的母体颗粒构成的预胶化淀粉的易碎性明显降低（图6）。 具有附加功能的预胶化淀粉在生产工艺上的另一重要改变，是较好地控制了其粒度分布，母体结构紧密的预胶化淀粉具有的低碎性和相对较窄的粒度分布（图7），可使细小颗粒的含量减少，最终有助于减轻打片或胶囊填充时的扬尘问题，并可改善物料的流动性（表1）。 预胶化淀粉颗粒的组成和粒度分布的变化，将影响最终制剂的溶出动力学。以含有慢溶解药物如对乙酰氨基酚的胶囊为例，用母体结构紧密的预胶化淀粉制备的胶囊，与用颗粒松散结合的预胶化淀粉制备的胶囊比较，前者乙酰氨基酚的溶出速度明显快于后者（图8）。预胶化淀粉组成的特定变化可降低它在冷水中的溶解性（CWS），使与水接触时的粘度变小，从而减少药物溶出时的阻力。值得注意的是，在母体结构紧密的预胶化淀粉的制剂中，对乙酰氨基酚的迅速溶出与pH无关。快速而不受pH影响的药物溶出方式具有以下优势 : 这样按照FDA药物品审和研究中心对临床试验的要求，可在生物弃权 (即免做生物利用度稳定性实验)情况下来选定合格的新配方（5）。 更好地了解生产的变化和市场需求，有助于开发特殊的辅料来增加药物制剂的功效。制药工业的全球化，使人们更加关注产品的可调整性, 即在一个地区研发的产品能否在世界其他地区同样应用。为促进新药的全球性发展，配方设计者应密切关注辅料对多重标准的符合性，对各种调整性问题如辅料来源的改变和贮藏条件的认证也应给予重视。感谢辅料生产企业所做的工作和提供的经验，如今，具有附加功能的辅料在面对各种困难配方的挑战中起着重要作用。随着这些辅料品种的普及，药物配方研发者还应选择可靠的辅料供应商，这些供应商要具有大范围的可选产品﹑技术经验丰富并能在全世界提供出色的服务。 参考文献 1. Nachegari, S.K. and Bansal, A.K., “Coprocessed Excipients for Solid Dosage Forms”, Pharmaceutical Technology, 28(1), pp 52-64, January 2004. 2. Parakh, S.R. and Gothoskar, A.V., “A Review of Mouth Dissolving Tablet Technologies”, Pharmaceutical Technology, 27(11), pp 92-100, Nov