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326 第七届全国抗菌药物临床药理学术会议 of 7thNationalConferenceClinical offAntimicrobialAgents．丌HNCCPAA Pharmacology 抗结核药的研究进展 郭报量，赵伟杰 结核病是目前单纯感染死亡率最高的传染性疾病， 均在2个月肺、脾达(AEtZJ为0．1logloCFU)到无 每年全球约1600万人患病，200万人死亡。虽然结核菌状态。比较加入和不加入J的方案，不论是治疗1 病的短程化疗曾使人类在与结核病的斗争中取得了令 个月还是2个月，其活性均有显著提高，在以J代替 人瞩目的成就，但是由于近年来不断出现的耐药结核 方案中，亦得出相同结果口]。另有文献表明R207910 病，HⅣ引起的宿主防御系统的破坏致使潜在感染复 比RFP和INH具有更强的活性，可以将疗程从4个 发以及使人群更易患结核的HIV的不断出现，使得我 月缩短为2个月L4J。工期临床试验结果未显示该药有 们有效控制结核面临更大的挑战。虽然结核并非不可 明显的不良反应，Ⅱ期临床试验正在进行，Ⅲ期临床 治愈，但较长的疗程(6—9个月)使病人的依从性试验将与标准化疗方案比较。 差，耐药结核的增加要求发展新药不但要着眼于药物 1．2硝基咪唑吡喃类(NAPs) 的抗耐药结核分枝杆菌的活性，还要求能缩短疗程； NAPs最初是作为癌症治疗中的放射增敏剂进行 而当病灶中结核杆菌出现不代谢、滞留或静止状态时， 研究的，后来发现其具有抗结核活性，对具有显著抗 只能杀死生长期细菌的药物对这些细菌不敏感，使得 结核分枝杆菌活性，同时又具有基因诱变性的化合物 结核难于根治。结核病仍是目前单纯感染死亡率最高 CGI-1734l进行3位取代，获得一个最有开发前景的 的传染性疾病，每年全球因这些原因大大增加了治愈 结核的难度。然而，在过去的30年中没有发现一种具 体内疗效最好，且具备最佳的药动学特性L5J。PA一 有全新结构或全新作用机制的抗结核药。因此研究开 824具有双重作用机制，既抑制结核杆菌的蛋白质合 发新型抗结核药物，实现对结核病的有效控制迫在眉 成，又抑制细胞壁霉菌酸合成。急性毒性试验证明单 睫。本文主要介绍了几类目前具有前景的全新合成以 次给药剂量在1000mg／kg时才产生毒性；长毒试验 及现有药物结构修饰的几类抗结核药。 1．有发展前景的候选新药 结核分枝杆菌和临床分离的耐利福平菌株的MIC为 1．1二芳基喹啉(D|根Qs) 0．015～0．25t比g／ml，对多耐药菌株也相当敏感，与当 二芳基喹啉化合物(diarylquinoline)是Johnson前的抗结核药物没有交叉耐药踊]。在短期动物感染模 Johnson(JJ)药厂的研究人员在比利时进行药 物筛选时得到的uJ，在对其结构改造后获得一种对分 显示出最高的抗菌活性，与莫西沙星、异烟肼活性相 枝杆菌活性最强的化合物R207910，对结核分枝杆菌当，与利福平活性相当或略强。在长期动物感染模型 和耻垢分枝杆菌的MIC分别为0．030pg／ml、中，PA--824与异烟肼、利福平、莫西沙星、加替沙 0．003肛g／ml，耐药发生频率为1×10_7～1×10一。其星单药治疗活性相当；但加入标准化疗方案的疗效并 作用靶点是ATP合成酶的质子泵，分枝杆菌的F1F0未显示较标准化疗方案更好，提示是否可以联合包括 质子ATP合成酶是ATP合成及膜电位传导的关键 一到两种一线药和新作用机制药物的化疗方案提高敏 酶，是全新的药物作用靶点，R20791