“杂交”与“桥联”——以他克林衍生物为代表探讨开发多靶点抗阿尔茨海莫氏病药物的新策略.pdfVIP

㈣2008中国药理学会 ＼!耐∥药学发展前沿论坛 物的开发中引起了广泛重视并取得一定的进展，使因肝毒性而退出临床的该药重获新 生，开创了开发抗AD药物的新方向。 NH2 1．tacrine I i V丫。扩N 3．rivastigmine 4．galantamine 图(1)．临床上治疗AD的AChEis． AChEIs forthetreatmentofAD． Fig．1 approved 1AChE的双位点假说 实AChE结构中三个重要的活性位点：催化位点，外周位点和胆碱结合中心。其中催化 位点位于AChE表面形成的深而狭窄的凹陷(称峡谷)结构的底部，该位点最重要的三个 氨基酸残基为Ser200，His440和Glu327，位于该峡谷区的 底部；外周位点位于峡谷的入口处，Trp279为关键的氨基酸残基，可结合并引导ACh 等底物分子进入活性位点：胆碱结合中心可与ACh发生阳离子．P作用产生水解ACh作用 【6】 o 研究者们对他克林和N．苯并吡啶类AChEIs对比研究中认识到药物与AChE的作用方 式。当药物同时与AChE的催化位点和外周位点作用时，不仅提高药物与酶的亲和力， 缺乏对两种胆碱酯酶选择性存在胃肠道反应，而多奈哌齐对AChE有较高的抑制，不存 在该副作用(他克林选择性为0．1倍，多奈哌齐为1250倍)。 目前基于他克林设计的二联体或杂合体主要设计思想之一是通过与AChE的催化 位点和外周位点同时结合提高抑制AChE的效能和选择性；其二是实现多靶位作用。 砭2吣2008中国药理学会 ＼!I?l∥药学发展前沿论坛 本文试图对这些基于他克林设计的二联体或杂合体的合成研究进展做一综述，以对今 后AChEIs的研发有所启发。 2他克林二联体(dimeric) 近年，众多研究小组报道了基于他克林挛合设计的二联体(包括同二联体 度的亚甲基链与其它单元相连，若是他克林单元自身相连则形成他克林同二联体 位点同时作用，使得在活性和选择性上较之前的单个药物有很大的提高。 2．1他克林同二联体(homodimerie) Pang等利用计算机辅助设计出一系列可与AChE的催化位点和外周位点作用的他克 林二联体【111。该系列中由七个亚甲基连接两个他克林单元形成的bis(7)-他克林【5，图(2)】， 在抑制酶的效果上是他克林的149倍，选择性上较他克林高出250倍(ICso=1．5nM)。 在研究中发现，bis(7)．他克林展现出优于母体他克林的药理活性。大鼠灌胃bis(7)． 他克林，显示药物剂量依赖性地抑制AChE，效能是他克林的10倍【12】。略显遗憾的是， 在一研究结果中显示bis(7)．他克林在给药后的6h可以导致大鼠血浆中的谷丙转氨酶急 剧、剂量依赖性地升高。且在同一剂量下，bis(7)．他克林潜在的肝毒性是高于他克林的 【13l，但是bis(7)．他克林效能远高于他克林，使用低剂量可使肝毒性降低到最小。并且 有发现中药提取物五味子素B通过提前给药可以抑制bis(7)．他克林所产生的肝毒性， 起到肝保护作用。故可将bis(7)．他克林与五味子素联合用于治疗ADil3l。另外在小脑颗 且是以提高抑制质子方式产生抑制NMDA电流，而不是作用NMDA受体的质子传感 APP 1)的活性【161。 平，可能是通过抑制BACEl(beta．sitecleavingenzyme 另外，一些小组对bis(n)．他克林结构进行部分修饰，改变环上的电子云密度，观察 的吸电子能力使他克林吖啶环上电子云密度降低，更有利于与酶发生作用。吖啶环上 纪Z吣200