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工艺验证 xx药业有限公司 内容提要 工艺验证目的 工艺验证范围 验证方法 工艺验证前的准备 关键工艺步骤 关键工艺参数 附加研究 可接受标准 验证方案的内容（示例） 偏差和变更 再验证 工艺验证目的 在于证明各个化学单元反应，工艺条件以及操作是否适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。 工艺验证范围 新工艺：所有新工艺必须经过验证方可交付常规生产。 现行工艺：除有特殊原因表明需要进行正式验证外，一般可通过对历史资料的回顾总结来实现。 验证方法 验证方法有三种: 预验证 同步验证 回顾性验证 预验证是首选的方法，但有例外 同步验证 有时由于原料药生产批号有限，原料药不是经常生产，或原料药是已验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。 同步验证是前验证的一个特殊形式，在同步验证中生产的一批或几批产品，在广泛测试的基础上，可以在全部验证完成之前放行。 回顾性验证 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以进行回顾性验证。 回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息，这是回顾性验证的基础。对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。 回顾性验证 回顾性验证，收集近期生产的至少20-30批的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性，收集的数据至少包括以下内容: 主要的原辅料检验结果 所有中间体、半成品及成品质量检验结果 过程控制检验结果 偏差及整改的措施 设备的确认情况及设备的校验情况 客户的投诉 稳定性考查 生产工艺验证的运行次数 生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性及工艺变更的大小来决定。作为一个指导意见，前验证和同步验证应当采用三个连续的成功的批号，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺）。 回顾性验证一般需要审查20 到30 个连续批号的数据，方可评估工艺的一致性，但是，如有充分理由，审查的批数可以少些。 工艺验证前的准备 设备确认 人员培训 工艺验证程序和验证方案已经批准 工艺验证的组织、需要验证的工艺参数及验证项目的定义、可接受标准范围的确定等均已经文件化。 一般仅需要对关键工艺参数进行验证，其可接受范围应作为工艺参数范围的可接受标准。 工艺验证内容------“关键工艺步骤” 关键工艺步骤必须严格验证，可通过增加额外的取样检测来实施 一般原料药生产中的关键工艺步骤包括： 有相变的步骤：溶解、 结晶等 无相变的步骤：过滤、离心等 引起化学反应的步骤 改变温度或PH的步骤 多种原料的混合及引起堆积度或均匀性变化的步骤 关键工艺步骤” 关键工艺步骤不仅包括最终原料药的结晶步骤，还包括以下一些中间体： 引入一个重要的分子结构 产品中引入一些关键性杂质 从产品中除去一些关键性杂质 工艺验证内容------“关键工艺参数” 关键工艺参数：凡是对工艺安全及其重复性或者对产品质量直接造成影响的参数。 可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，可能包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、程度、浓度、pH 值 、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果（对多相体系重要）等。 “关键工艺参数”的鉴定 鉴定“关键工艺参数”并明确它们的目标范围及可接受范围属于产品风险分析工作之中的一部分。 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。 “关键工艺参数”的鉴定 对于新产品而言，其“关键工艺参数”可以在其工艺开发的过程之中鉴别出来；然后通过扩试、中试、以及商业化的试生产，使关键工艺参数及其控制范围和方法得到优化，并获得其对产品质量和收率方面影响的认识。 因此，在商业化的生产装置上或接近的规模条件下进行试生产，对新产品的工艺验证成功至关重要。 “关键工艺参数”的鉴定 而对于老产品而言，“关键工艺参数”可以基于对其历史数据（统计分析）的回顾而加以鉴别和建立。 考虑到商业化装置与实验室小试装置的不同，为确保商业化工艺的可操作性和工艺的可控制性，使商业化的生产能够很好地可重复。每一个“关键工艺参数”的目标范围及其可接受范围（有时二者合二为一），必须通过实验室小试方式或者基于理论方面的考虑而明确下来。 “关键工艺参数”的鉴定 “关键工艺参数”在目标范围内无论如何变化波动都不能对产品的质量（