炎症性肠病发病机制和治疗研究进展.pdfVIP

欲观河北·碰 第十九次全国消化病学术会议 虫鱼虫亘堡丝鱼堂盒 星QQ!笙全鱼虫亘隧鱼逍丝迭痘堑堂屋堂蛩堡 7么兰煎坠重量． 炎症性肠病发病机制和治疗研究进展 欧阳钦 四川大学华西医院消化科(610041) bowel 炎性肠病(Inflammatory 年较过去同期增加了5倍，目前随访病例已逾600例。因此，IBD实际上已成为常见的消化 系统疾病和慢性腹泻的主要病囚。近年来，基础研究的目标直接指向治疗的靶点，使发病机 制研究取得了可喜的成就、使治疗从概念到方法都取得了革命性的进展。 1 发病机制研究进展 炎症性肠病的发病机制虽然仍不十分清楚，但近年来研究的进展，使人们对本病发生的 环境因素、遗传背景及免疫紊乱等方面都有了更为深入的理解。环境因素研究中发现患病的 种族易感性、家族聚集性以及随着工业化、城市化的进程，IBD的病例增加。各种环境因素 的研究，初步证明吸烟、阑尾摘除、NSAIDs类药物与IBD的发病相关，也十分重视发病的 “卫生假说”：肠腔内微生物研究发现，IBD肠腔内菌群有改变，益生菌减少而致病菌或“微 致病菌”有增加，无菌的肠道不产生炎症，引入细菌则可发生，因而有“无细菌、无结肠炎” 之说。目前有关肠菌研究认为，最值得深入研究的细菌有分支杆菌、黏附侵袭型大肠杆菌。 细菌作为腔内抗原的主要成分，很可能起着一种抗原扳机(tmggering)作用，损伤黏膜屏障， 引起病理性炎症；遗传因素研究中，由于采用了全基因组扫描和易感基因筛查，发现至少有 9个易感基因。其中NOD2突变的意义最为重大，10年来的研究不仅发现25％以上的CD存 在此突变，而且证实NOD2实为细菌LPS的类型识别受体。正常人通过其与TLR的相互作 用和一系列细胞内过程抑制NF．g B信号通路，控制炎症反应。而NOD2突变时这一抑制作 用消失，使NF．gB介导的炎症反应加强，进一步的研究还发现，这一突变与疾病表型相关， 即在回肠型CD为多。这一重大发现具有划时代的意义，使遗传学改变与感染因子和免疫反 应异常联系起来，全面解释这一亚群CD的发病，并有可能从基因治疗上彻底治愈疾病；免 疫反应异常的研究最为活跃和深入，早已发现肠黏膜局部异常免疫应答在肠道炎症发生、发 展过程中起着重要作用。肠黏膜天然免疫的缺陷表现在黏膜屏障机能的下降、上皮细胞类型 识别受体(PRR)与防御素等产生的障碍，对腔内菌群、外来抗原和微环境改变的免疫耐受 丧失，使致炎因子得以长驱直入，细胞内信号和炎性因子激活，继而引起获得性免疫应答的 异常。免疫反应细胞，特别是黏膜淋巴细胞的特异性激活，导致细胞扩增、炎症失控引起一 系列的炎症级联反应。天然免疫应答的缺陷和获得性免疫反应的相互作用，使炎症持续、反 复、放大和慢性化。近年来研究对Thl、Th2反应的失衡已确定不移、对多种关键细胞因子 和炎性介质了解渐深，对细胞因子网络学说的探索也日趋深入、对炎症的信号传导途径也逐 渐明确，从而对发病机制的多个环节了解更加深透，使治疗从概念到方法都有了突破性的进 1单克隆抗体的成功应用即为例证。 展。抗肿瘤坏死因子a(TNF．a 总结近10年发病机制研究的成果，Sands曾概括如下： 30 2G97霁珂匕·碰 第十九次全国消化病学术会议 中国中西医结合学会 2007年全国中西医结合消化疾病新进展学习班 表1 IBD研究的标志性成果 。 1 肠道免疫耐受控制着生理性炎症； 2 肠道菌群在IBD发病中起着关键作用； 3 基因动物模型的发展显示了遗传免疫与黏膜屏障多种紊乱，形成临床 IBD的各种亚型； 4 NOD2与CD发生密切相关，·与天然免疫缺陷有关； 5 新的生物学技术的发展产生了各种新的生物治疗药物； 6 TNF-a单抗对CD和UC的疗效； 7遗传学、血清学显示CD和UC的异质性。 今后，随着免疫学与分子生物学研究方法的