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肝内胆汁淤积药物治疗现状 闫杰 　　肝内胆汁淤积是由多种原因引起的与胆汁分泌相关的肝细胞结构和/或功能异常，导致胆汁生成障碍和/或流动停滞，使正常情况下经胆汁排泌的物质积存于肝脏和血液内，而出现的以黄疸、皮肤瘙痒、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高为主要临床特征的一组疾病。对于该组疾病的治疗措施，除病因治疗外，目前尚有众多用于促进胆汁排泌、减轻胆汁淤积所致的肝细胞损害以及缓解瘙痒的药物，如糖皮质激素、考来烯胺（消胆胺）、利福平、苯巴比妥、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）、腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)等。这些药物虽已长期广泛应用于各类肝内胆汁淤积性疾病的临床治疗中，但近年才有少量符合循证医学原则的临床研究揭示其疗效。本文就肝内胆汁淤积的药物治疗现状作以综述，着重回顾与之相关的随机对照研究和荟萃分析结果。 熊去氧胆酸 UDCA已广泛用于各种原因所致的肝内胆汁淤积的治疗，并有诸多符合循征医学原则的临床研究证实其疗效可靠。 Kondrackiene J等[1]通过一项开放性随机对照研究评价UDCA治疗妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的效果和安全性，将84例ICP随机分为2组，其一给予UDCA 8-10 mg/kg.body weight/d (n = 42)，另一组给予考来烯胺8 g/d (n = 42)，两组均治疗14天；结果显示：UDCA同考来烯胺相比较，在缓解瘙痒症状(66.6% vs. 19.0%, P 0.005)和降低血清ALT(78.5% vs. 21.4%, P 0.01)、AST(73.8% vs. 21.4%, P 0.01)、胆汁酸(59.5% vs. 19.0%, P 0.02)等方面均取得显著疗效，且未发现任何不良反应。Glantz A等[2]在一项双盲、安慰剂、随机对照研究中将130例ICP患者随机分为3组，分别给予UDCA (1 g/d，共3周)、地塞米松 (12 mg/d，共1周，其后给予安慰剂2周)或安慰剂（共3周）；意向性分析（intent-to-treat analysis，ITT analysis））表明：只有经UDCA治疗患者的ALT(P = 0.01)和TBil(P = 0.002)显著下降；在治疗前TBil≥40μmol/L的亚组分析中亦发现UDCA能明显缓解瘙痒症状，并显著降低血清胆汁酸、ALT和TBil水平。 对于原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）而言，UDCA是目前唯一经美国FDA批准的治疗药物。该药物对于改善PBC患者的肝内胆汁淤积症状（包括黄疸、瘙痒以及生化指标）疗效确切，已得到学术界的公认。但是对于长期应用UDCA能否改善PBC患者的远期预后（主要通过肝脏组织学进展、病死率、肝移植发生率等指标进行评价）尚存争议。ackson H等[3]通过一项大人群队列研究比较了930例PBC患者和9202例健康对照在死亡率以及恶性疾病发生率之间的差异，其中的一项亚组分析显示：规律应用UDCA治疗的PBC患者死亡率较健康对照增加2.2倍 (HR 2.19, 95%CI 1.66-2.87)，而未经UDCA者增加2.7倍 (HR 2.69, 95%CI 2.18-3.33)；应用UDCA治疗的PBC患者发生原发性肝癌的危险性较健康对照增加3-倍 (HR 3.17, 95%CI 0.64-15.62)，而未经UDCA者增加8倍(HR 7.77, 95%CI 1.30-46.65)；表明长期应用UDCA对PBC远期预后的改善有一定意义。Shi J等[4]进行的一项荟萃分析纳入了7项随机对照研究（UDCA 10–16 mg/kg/d vs.安慰剂，n=1038），其结果显示：虽然在组织学进展方面应用UDCA治疗组没有获益，但在亚组分析中1-2期PBC患者经UDCA治疗后可减缓组织学进展；整体分析还发现UDCA治疗组的肝移植发生率亦有显著下降。而另一项荟萃分析（纳入16项随机对照研究，UDCA vs.安慰剂或未治疗，n=1447）却提示：应用UDCA治疗在PBC患者病死率或肝移植发生率方面没有任何收益[5]。 在原发性硬化性胆管炎（PSC）治疗中，以往应用的常规剂量UDCA (8–15mg/kg/d)无效，近年来一些小样本研究表明较大剂量 (20-30 mg/kg/d)时可能会使PSC患者肝脏生化指标明显改善，甚至还能获得肝脏组织学改善[6]。Cullen SN等[7]将31例PSC患者随机分为3组，分别给予UDCA 10mg/kg/d、20mg/kg/d或30mg/kg/d