相转移催化技术在药物合成中的应用.docVIP

第八章 相转移催化技术在药物合成中的应用 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过相转移催化技术理论学习和实训，完成采用相转移催化技术合成药物及中间体的工作任务。 学习目标 1.了解相转移催化反应的原理 2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素 3.掌握典型相转移催化技术的操作方法 4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。 学时安排 课堂教学 2学时 现场教学 6学时 实训项目 项目一：相转移催化剂的制备 项目二：相转移催化法合成dl-扁桃酸  一、相转移催化的原理 1．相转移催化原理 亲核试剂进入有机相，发生取代反应形成产物。 2．实现相转移催化具备的条件 条件1：有一个互不相溶的二相系统，其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。 条件2：阴离子（CN—）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。 二、相转移催化剂 1．相转移催化剂的要求 具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成复合离子。 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 稳定并便于回收 2．常用的相转移催化剂 鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类 （1）鎓盐类: 中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X—）应用最广 （2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能 （3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH 聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH 聚乙二醇烷基苯醚：C3H7—C6H4—O（CH2CH2O）nH 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 固定到载体上 “三相催化”是新合成技术 优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。 可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4 催化剂小结 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最广，可用于液-液、液-固体系； 冠醚对阳离子的选择性大；适应性广 非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点 三、主要影响因素 1．催化剂的选择 考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性 。若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催化反应速率比（B）大3.5倍。 2．催化剂用量 一般在0．5~10%之间 ，下列情况时需增加用量： ①反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合 ②反应物活性低 ③反应试剂容易引起副反应 ④希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3．其他因素 搅拌 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 加水量 烷基化试剂 ★四、生产应用与操作技术 1．C-烷基化 传 统：强碱催化下的无水操作 新技术：采用相转移催化技术 优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产 提高反应的选择性 2．O-烷基化（生产醚类产品） 传 统： Williamson法 新技术：PTC法用NaOH水溶液季铵盐催 优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单 可用于硫酸二甲酯 可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。 需要指出： 在相转移反应中，使用碘代烷效果不好 ①碘代烷价格高； ②碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。 3.应用实例 dl-扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体 传 统：NaCN法 新技术：相转移催化法 （1）工艺流程 （2）实验室装置 实验装置（实验八） （3）工业生产装置 需要指出：由实验规模向工业生产推广是需要做大量的工作。 本次课程总结 一、相转移催化原理 二、常用相转移催化剂 三、影响因素 四、生产应用与操作技术 思考与练习 1.相转移催化的原理？采用相转移催化技术有何优点？ 2.什么情况下可应用采用相转移催化技术？ 3.查资料，了解相转移催化技术还有哪些应用。 4.实际生产中，如何对相转移催化剂进行回收并实现循环利用？ 河北化工医药职业技术学院教案