药物动力学%2f药效动力学研究在中医方剂相关领域应用.pdfVIP

投：首届全国方剂组成原理高峰论坛。 联系人：卢贺起，电话E-meil: lw1109@ 药物动力学/药效动力学研究在中医方剂相关领域中的应用 卢贺起1 2 3 1 1 、卢炜 、王忠 、张玲 、魏雅川 （1 中国中医科学院中医基础理论研究所 北京 100700 ） （2 北京大学医学部药学院 北京 100191 ） （3 中国中医科学院中医临床基础研究所 北京 100700 ） 中医方剂是中医基础理论与临床应用之间的一个重要纽带，即具有中医理论的内涵，又 具有临床实践的价值。纵观近年的研究尚未取得满意的进步或重大的突破。此领域研究的困 境或滞后导致了一些相关研究方向的停滞或发展缓慢，如：中医临床治疗效果机制的阐明， 中药复方药效作用机理的说明，方剂组方配伍（组成）规律的有效揭示及未来中医新药研发 的指导方向的明确等。正因为此，该领域的研究成为当前中医药临床及基础研究中亟待突破 的难点。 任何研究的突破首先是思维上的创新，如何将新的研究原理和技术手段科学合理地引 入到相关的研究中，找出正确的研究思路，从而开拓出新的研究领域，促进相关研究的发展 是至关重要的。纵观药物动力学（PK ）、药效动力学（PD ）在国内外发展和演变的历程， 以及近年来在中医相关领域的应用研究实际，本文通过大量的文献资料分析和对中医方剂基 础研究中具体特性的思考，分析、探讨了PK ，PD 及PK/PD 联合模型的原理和方法在当前 中医方剂相关领域研究中应用的现状、最新的研究热点及发展方向，指出今后可能的探索方 向和突破点。 1．目前国内国际上的PK、PK/PD 研究的新动态、新趋势 药物动力学（Pharmacokinetics, PK ）是定量地研究药物体内过程动态规律的药学分支学 科，应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的速度规律，并用 数学方程定量地预测这些过程的性质。药物动力学的起源可追溯到1937 年，生理学家Torsten Teorell （道顿·德瑞尔）发表了“物质进入机体的分布动力学”的论文，首次提出药物在体 内的动力学过程。到20 世纪70 年代初，药物动力学已发展成为一个独立的学科[1]。 药效动力学（Pharmacodynamics, PD ）是药理学传统研究的一个重要的部分，是定量地 研究体内药物的量或浓度与药理效应之间关系的一门学科。过去这两部分（PK 、PD ）的研 究往往是分别进行，各自发展。但随着人们对于药物在体内过程认识的不断深入，以及计算 机和分析测试等技术的飞速发展，PK 与PD 联合研究成为了可能，特别是在多因素分析模 型在PK 研究中成功应用以后，以美国加州大学Sheiner 教授研究团队于1981 年左右研制的 NONMEM 分析软件为标志[2]，极大促进了药物动力学在当代医药学研究中的发展，在早期 的PK 隔室模型研究的基础上，发展到了目前的具有较坚实的理论支撑，具有较强运算解析 能力的群体药物动力学（PopPK ）和PK/PD 模式[3]。 1.1 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK ）研究 群体药物动力学将传统的药物动力学隔室模型理论与统计学的原理和方法紧密结合， 形成了PK 研究领域中比较新的一个分支。我国直到1994 年才出现首篇PopPK 方面的研究 性论文[4]，目前美国食品药品管理局（FDA ）已将PopPK 相关研究资料列为新药申请必须 汇报的研究报告之一。PopPK 的特点在于可以分析药物进入人体之后与机体之间较深层次 的各种相互关系。所以，不仅在药物的基础研究中得到了普遍重视，在临床药物治疗与新药 研制各阶段的评价等方面也得到了具有实际价值的研究结果。 与普通药物动力学相似，PopPK 在建模过程中也是先建立隔室模型，以非线性拟合的 方法寻找出一组参数，以目标函数来评价拟合的质量。PopPK 在此基础上再通过统计学的 方法定量评价药物在机体内行为上存在的个体间与个体内差异，以及各种相关因素对于这些 差异的可能存在的影响。因此，PopPK 具有传统药物动力学所不具备的一些特质：1）对于 富集数据组与稀疏数据组