CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗.docVIP

CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗 　　作者：杨汐　综述,吴斌　审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院普外科乳腺专科 　　【摘要】CYP2D6是细胞色素P450酶系中的一种重要的药物代谢酶，CYP2D6基因的遗传变异可导致CYP2D6酶活性的不同，从而影响他莫昔芬的代谢，使携带不同基因型的乳腺癌病人对他莫昔芬的治疗反应不同。本文从CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢、疗效及预后、副反应的关系，CYP2D6抑制剂对他莫昔芬代谢的影响等方面进行了简要综述。 　　【关键词】 CYP2D6,基因多态性,他莫昔芬;内分泌治疗;乳腺癌 　　选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)他莫昔芬(Tamoxifen)，是乳腺癌内分泌治疗应用最为广泛的药物，已经成功用于临床治疗30多年。近年来研究显示，经他莫昔芬治疗的乳腺癌患者在药物反应及毒性方面具有明显的个体差异，CYP2D6基因多态性在其中起重要作用，现就这方面的研究进展综述如下。 　　1　CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢 　　1.1　CYP2D6基因多态性及与其表型的关系 　　CYP2D6由497个氨基酸组成，在肝脏或其它组织(如肠、肾和脑)中表达，其基因定位于染色体22q13.1上，肝脏中CYP2D6含量仅占P450肝脏蛋白总量的2%，但却参与代谢约25%的临床用药[1]。目前已发现超过100种CYP2D6等位基因的变异(http：//www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm)，主要是单核苷酸变异(SNPs，即单个碱基的缺失、插入引起读码框架移位或碱基替换引起氨基酸的改变)、大片段基因的丢失以及多基因拷贝(基因的复制或扩增)，这些变异使CYP2D6基因呈现出多态性，并决定其代谢表型的多态性，使酶的活性表现为缺失，降低，正常，或是增加等几种类型。按CYP2D6代谢表型多态性可将人群分为4种类型：超速代谢者(ultrarapid metablolizers，UMs)、泛代谢者(extensive metablolizers，EMs)、中等代谢者(intermediate metablolizers，IMs)和弱代谢者(poor metablolizers，PMs)。其中，含两个以上正常功能等位基因的为UMs，含两个正常功能等位基因或一个正常功能和一个无效等位基因的为EMs，含两个功能降低等位基因或一个功能降低和一个无效等位基因的为IMs，含两个无效等位基因的为PMs。CYP2D6代谢表型的分布存在明显的种族差异，UMs主要在大洋洲和北非常见，PMs主要以欧洲人为主，而IMs在亚洲人中居多[2-4]。 　　1.2　他莫昔芬的代谢 　　他莫昔芬的代谢分为两个阶段。在第一阶段中(见下图)，他莫昔芬经CYP3A4/5代谢产生的N-去甲基他莫昔芬(N-desmethyltamoxifen)是主要的代谢产物，约占他莫昔芬初级代谢产物的90%;经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)仅占他莫昔芬初级代谢产物的10%，但与他莫昔芬相比，它与ER的亲和力提高了100倍，抑制激素依赖的乳腺癌细胞扩增提高了3～100倍[5-6]。N-去甲基他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬分别由CYP2D6和CYP3A4/5进一步代谢为4-羟-N-去甲基他莫昔芬(4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen，Endoxifen)[7]，但其生成主要依赖于CYP2D6的酶活性[8]。Endoxifen是他莫昔芬代谢的主要活性物质，有类似4-羟基他莫昔芬的作用，能抑制激素依赖的乳腺癌细胞扩增，但其血药浓度较4-羟基他莫昔芬高10倍[9]，提示在药理方面，Endoxifen的作用更为重要。Endoxifen通过与ER-Α蛋白结合使其降解，而降低ER-Α蛋白水平，在他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬存在的基础上进一步抑制雌激素介导的乳腺癌细胞扩增[10]。在第二阶段中，他莫昔芬的活性代谢产物经由肝脏中硫酸基转移酶1A1(SULT1A1)和UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢，转化成无活性、可溶性的物质[11]，最终被排出体外。图1　他莫昔芬在体内的第一阶段代谢途径 　　1.3　CYP2D6基因多态性对他莫昔芬代谢的影响 　　研究发现不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同，产生的活性代谢产物(4-羟基他莫昔芬和Endoxifen)浓度不同，其中PMs(含两个无效等位基因致CYP2D6活性缺失)血浆中活性代谢产物浓度最低，而UMs(含两个以上正常功能等位基因，即多基因拷贝致CYP2D6活性增强)血浆活性代谢产物浓度