HCV感染和晚期肝纤维化：等待还是治疗？.docVIP

HCV感染和晚期肝纤维化：等待还是治疗？ 中华医学会肝病学分会?2013-12-17?发表评论?分享 作者 ?西安交通大学医学院第二附属医院感染科 王文俊 党双锁 我们医生实在是太频繁地忽视“首先不伤害”原则，且老是认为治疗就是答案。一旦有了可用的治疗，我们就频繁地认为能发生的最坏的事情就是治疗失败，而忽略了治疗的不良反应也可能很麻烦。如果不及时停药的话，即使通常认为安全的药物如拉米夫定也被证明对某些有特定病毒耐药变异的特殊个体是致命的。目前抗HCV治疗对于每个患者既不足够安全也不足够有效。 20多年来，干扰素一直处于抗HCV治疗的核心地位，但是很可能几年之后它将不再构成抗HCV疗法中关键的组成成分。 上世纪90年代初的时候，干扰素治疗24周仅5%～10%的患者获得持续的肝酶正常伴或不伴持续病毒学应答（SVR），治疗延长至48周，这一比例也不到20%。利巴韦林的加入则是一大进步，使SVR率显著提高，但是也带来更多的不良反应。 普通干扰素分子连接聚乙二醇修饰可进一步提高SVR率，但是不增加抗HCV治疗的安全性，并可能再增加不良反应。有趣的是，所有比较PegIFNα-2a和PegIFNα-2b的随机临床研究显示，PegIFNα-2a疗效稍微好一些并且在有些研究中还具有统计学差异。值得注意的是，即使其中最大的研究——由Schering-Plough和PegIFNα-2b厂商赞助，也得出PegIFNα-2a疗效要比PegIFNα-2b强1%的结果。然而，PegIFNα-2a在疗效似乎稍胜一筹的同时，其发生死亡和严重不良反应事件的风险也更高，真可谓“天下没有免费的午餐”。 一项meta分析报道，在14401例采用含PegIFNα-2a治疗方案的患者中有50例死亡（0.18%或1/288，95%可信区间：0.13%～0.24%），而在13168例采用含PegIFNα-2b治疗方案的患者中仅有16例死亡（0.058%或1/823，95%可信区间：0.033%～0.094%）。注意二者的可信区间没有重叠，从流行病学的角度看具有统计学差异。关于严重不良反应事件也有类似的发现（PegIFNα-2a对PegIFNα-2b：7.45%对6.74%）。该meta分析还提示随着剂量的减少和治疗时间的缩短，发生严重不良反应事件的风险也可能降低。不论PegIFNα-2a还是PegIFNα-2b，标准48周治疗比延长治疗的严重不良反应事件发生率更低（6.67%对15.5%）。 因此，治疗前和治疗期间的疗效预测指标变得十分重要：HCV基因型（应答率从高到低依次为2、3、4、1型）、种族（亚裔人群应答最佳，非裔美国人最差，白种人和拉美裔居中）、低HCV基线水平、年龄、组织学（轻度纤维化且无或脂肪变性很少），低GGT水平，另外最近发现IL28B基因型也是十分重要的预测指标。然而，只有治疗12周时病毒载量的下降程度才足以充分判定哪些人为非应答者哪些人是潜在的应答者，从而利用阴性预测值来调整治疗方案。 有意思的是，直到一种结合白蛋白的长效干扰素开发出来的时候，才出现了在12周以前进行应答预测的研究。该研究证实，最终应答或不应答在某些人中可以早在2周的时候预测，而在另一些人中可以在4周的时候预测；4周时病毒载量下降＜1 lg和12周时病毒载量下降＜2 lg对于预测最终治疗失败的效果相当，从而可以使病人免受随后8周潜在的有害治疗。 在PegIFN批准上市10年之后，又批准了一类更具疗效的药物，即目前已经使用的蛋白酶抑制剂boceprevir和telaprevir。它们又将SVR率提高了约30%。 和以往大部分抗HCV治疗的新进展一样，无论boceprvir还是telaprevir，这两种批准的蛋白酶抑制剂都明显地增加了不良事件的发生率和严重程度。尽管各自的不良反应有所区别，但最主要关心的还是它们潜在的致死性。因此，现在更好的疗效是以更多潜在的致命性不良反应为代价的。 随着蛋白酶抑制剂的批准，很快地令人惊喜的数据提示成功率更高的简易疗法就要来临。这一过程从2011年秋开始，并有望于2014年简易疗法批准上市。HCV直接抗病毒药物（DAA）发展之迅速，使得Jean Michel Pawlotsky在2012年4月的“国际肝脏会议”总结中宣布干扰素时代将要结束。 有意思的是，到目前为止，每一次在清除HCV疗效上取得进展就要增加不良反应，但是在不久的将来，随着下一轮DAA的批准，这一情况可能发生改变。 因此，在2013年里，处理晚期纤维化的医生所面临的最主要的临床问题是：病人需要现在治疗还是等待疗效更令人满意的新药，并考虑现在治疗有何不利。 治疗失败要考虑耐药性的出现，可能针对抗病毒药物也可能针对干扰素。抗病毒药物会选择耐药相关的变异，这是毫无疑问的。数学模型提示，当一个治疗方案要