成纤维细胞生长因子与造血调节研究进展.docVIP

成纤维细胞生长因子与造血调节研究进展 钟志宏 综述 袁利亚 陈国安 审校 【摘要】成纤维细胞生长因子(FGFs)属于肝素一结合多肽家族，具有影响细胞增殖、分化、凋亡和迁移 等多种功能。FGFs受体表达于各类造血干／祖细胞和基质细胞。FGFs既可维持造血微环境稳定，也能促进 造血干／祖细胞增殖，维持它们的原始表型。此外，FGFs还能协同其他造血生长因子增强造血干／祖细胞体 外克隆的形成，有助于造血干／祖细胞的体外扩增，具有潜在的临床应用价值。 【关键词】成纤维细胞生长因子； 造血干细胞； 造血祖细胞； 增殖 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors， FGFs)属于肝素一结合多肽家族。早期研究使用的 FGFs主要来自牛脑和脑垂体的提取液，是大约150 个氨基酸结构的酸性或碱性成纤维细胞生长因子 (aFGF，又名FGF一1，或bFGF，又名FGF一2)。FGFs具 有促有丝分裂活性，在中胚叶和神经内皮起源的多种 细胞上发挥功能，影响细胞的增殖、分化、凋亡和迁 移L1]。现在已经发现了FGFs家族中的24个成员，相 对分子质量为17×10。～34×10。，含有13％～71 同 源性氨基酸系列。FGFs通过双重受体系统影响细胞 活性，包括高亲和性的酪氨酸激酶受体和低亲和性的 硫酸肝素蛋白多糖结合位点。成纤维细胞生长因子受 体(FGFRs)表达于各类造血干／祖细胞和基质细胞。 FGFs家族成员是对多种细胞显示多样生理和(或)药 理作用的多能信号分子[2]，在细胞发育、血管生成、神 经营养和组织修复中发挥重要作用口“]。此外，FGFs 还涉及到血细胞生成，通过协同其他造血生长因子增 强造血干／祖细胞体外克隆的形成[5]。 1 FGFs在血细胞生成中的作用 FGFs不仅促进造血干／祖细胞的增殖、维持它们 的表型，也影响血细胞生成包括造血前体细胞特异谱 系的形成和骨髓基质细胞的形成。骨髓基质细胞以及 和他相关的细胞外基质形成造血“微环境”，支持和调 节造血细胞的生长L6]。基质细胞通过产生膜相关的或 在微环境中自由扩散的正调控因子和负调控因子影响 血细胞生成。以往的研究显示FGFs许多成员能促进 骨髓基质细胞的增殖并且在长期的骨髓培养中也能促 进粒细胞集落生成，表明FGF涉及到微环境平衡的维 持和血细胞生成。事实上，FGFRs在各种造血干／祖细 胞和基质细胞表达，表明FGFs能通过直接作用于造 血细胞，和／或间接通过刺激基质细胞产生或释放造血 细胞因子来调节血细胞生成。 1．1 FGF一1与造血细胞生成 FGF一1是一种多功能的细胞生长因子，上皮细 胞、真皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、神经细胞、 成肌细胞和成骨细胞等均有FGF一1的受体。FGF一1能 影响这些细胞的活性，如通过其趋化作用和促细胞迁 移作用使巨噬细胞、间充质细胞、内皮细胞和成纤维细 胞等向创伤部位聚集，启动创伤愈合过程。FGF一1是 多种细胞的促有丝分裂原并与造血细胞有关[7]。目前 认为，FGF一1涉及到多序列的造血细胞扩增[8]。FGF一1 协同粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)增加非定 向造血干／祖细胞集落形成，促进粒细胞和巨核细胞生 成和成熟 j。 1．2 FGF一2与造血细胞生成 FGF一2能刺激和调节血管内皮细胞、上皮细胞、 成肌细胞、成骨细胞和神经胶质细胞等多种起源于中 胚层、神经外胚层细胞的增殖分化。FGF一2具有多功 能性，不仅能促进血管生成和神经细胞修复，还通过协 同其他造血生长因子来增强造血细胞体外克隆的形 成L1 “j。FGF一2可促进红细胞和髓细胞生成，也涉及 到成熟中性粒细胞和巨噬细胞生成，还促进巨核细胞 克隆形成和成熟。FGF一2协同GM—CSF和红细胞生成 素(Epo)来增加非定向造血干／祖细胞集落形成。造血 干／祖细胞在FGF一2、干细胞因子(SCF)和GM—CSF 联合诱导培养下生成髓性细胞。Bruno等m 报道 FGF一2能直接作用于人类巨核系祖细胞；而Han等m] 认为FGF一2是作用于某些辅佐细胞如基质细胞等，这 些辅佐细胞通过释放和／或合成的细胞因子促进巨核 细胞生成和成熟。实验证实FGF一2联合IL一3、SCF可 诱导脐血CD34+细胞生成巨核细胞m]。体外扩增实 验显示FGF-2对巨核细胞增殖是有效的，这对脐带血 移植后易出现较长期严重血小板减少的预防和治疗有 良好的应用前景。 1．3 FGF一4与造血细胞生成 FGF一4是一种k—fgf／hst致癌基因编码的促有丝 分裂蛋白，可刺激间叶细胞和神经内皮起源细胞的增 殖。人类骨髓细胞体外培养实验显示，FGF一4既延长 基质层细胞的生存期也以剂量依赖的形式增加造血细 胞克隆形成。FGF一4作为促细胞生成因子可直接促进 巨核细胞生成和诱导巨核细胞成