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端粒位置效应对疾病的影响 端粒的位置效应 体外实验显示，端粒能够通过位置效应TPE影响基因的表达，沉默附近的基因。现在研究人员也发现，端粒也能够沉默距离较远的基因，且这种影响会随着端粒的缩短而逐步消失，FSHD的致病基因就会受此影响。 FSHD?你知道吗？ 面肩肱型肌营养不良症FSHD是一种遗传性肌肉疾病，其致病基因DUX4的表达靠近端粒，在正常情况下是沉默的。研究显示，随着端粒的缩短，DUX4的表达逐渐上升，正因为如此FSHD发病时间较晚。此外，离端粒较远的另一个基因FRG2，也受到端粒长度的影响。 对端粒位置效应的研究 这出乎人的意料德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler因为在此前的研究显示，端粒只沉默附近的基因（距离几kb）。而达克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler及其同事的初步证据表明，端粒也能够影响染色体上1000kb远的基因，且这一效果随着端粒缩短而逐渐消失 我们认为DUX4和FRG2只是冰山一角，”他说。“这项研究将有助于人们进一步理解，端粒缩短对人体的生物学影响。”端粒因衰老而缩短，许多基因会趁此机会逐渐活跃起来，而这其中的机制对于老年病研究来说很重要，FSHD患者的上半身肌肉会逐渐衰弱，研究人员用FSHD患者及其亲属的肌肉组织，在体外建立了细胞系。他们在这些细胞中操纵端粒的长度，发现端粒越短，DUX4活性就越强，其活性甚至可以增长十倍。研究人员指出，这就是致病DUX4携带者中FSHD症状迟发的原因 研究还显FRG2基因的活性，也会随着端粒缩短而增加。说明在衰老过程中，端粒的位置效应能够影响到染色体上的远距离基因。在已知FSHD突变的携带者中，只有少数人会真正患上这一疾病，这曾经让科学家们迷惑不已。而这项研究指出，这些不表现出症状的突变携带者，可能具有特别长的端粒，或者其端粒缩短得比较慢。 这一发现体现了FSHD的复杂性，而常规的基因致病模式无法解释这种复杂性。目前，研究人员正在进一步研究，端粒长度影响其他基因活性的机制，大多数FSHD研究者们认为，DUX4激活是FSHD的主要病因。而这项研究显示，FSHD中，端粒通过位置效应引起了衰老相关的症状。研究展现了衰老影响疾病进程的机制，这对于FSHD研究者来说是概念上的重要转变。未来，人们在进行FSHD诊断时可以将端粒长度纳入考量，或者通过影响端粒长度来控制疾病。当然，研究人员也强调，在患者受益前还需要进行许多工作，例如在体内验证体外实验的结果。 参考原文 Telomeres may regulate human disease by at least two independent mechanisms. First, replicative senescence occurs once short telomeres generate DNA-damage signals that produce a barrier to tumor progression. Second, telomere position effects (TPE) could change gene expression at intermediate telomere lengths in cultured human cells. Here we report that telomere length may contribute to the pathogenesis of facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). FSHD is a late-onset disease genetically residing only 25–60 kilobases from the end of chromosome 4q. We used a floxable telomerase to generate isogenic clones with different telomere lengths from affected patients and their unaffected siblings. DUX4, the primary candidate for FSHD pathogenesis, is upregulated over ten-fold in FSHD myoblasts and myotubes with short telomeres, and its expression is inversely proportional to telomere length. FSHD may be the first known human disease in which TP