骨科创伤患者异位骨化防治的最进展.docVIP

摘要：异位骨化是指在肌肉骨骼系统之外出现的骨形成。目前关于异位骨化的病理学，预防，治疗及异位骨化和骨科创伤的相关研究已经较多。本文的目的在于对最新的研究异位骨化的文献进行系统评价，阐述我们关于异位骨化的观点，并使用准确的循证医学方法对异位骨化的预防和治疗提出专业意见。 关键词：异位骨化，病理生理学，预防，手术治疗，放射治疗，NSAIDs，爆炸性损伤，创伤性颅脑损伤，脊髓损伤 引言 异位骨化是指在肌肉骨骼系统之外出现的骨形成，按照形成原因可以分为三类：创伤性，神经源性，基因性。创伤性异位骨化和骨科创伤相关，如髋臼骨折，肘关节，膝关节，肩关节的脱位或骨折等。神经源性的异位骨化和中枢神经系统的创伤相关，包括颅脑损伤及脊髓损伤。基因性的异位骨化较为少见，主要发生在进行性骨化纤维发育不良（FOP）及进行性骨发育异常（POH）中，基因异位骨化的研究有利于我们对异位骨化的形成原因进行解释。 HO的病理生理学 异位骨化的病理生理学机制和骨折的愈合过程相类似。目前已经明确和HO发生病理生理相关的三个因素包括：骨诱导骨祖细胞，诱导刺激，适宜的生长环境。尽管和骨折愈合的环境不同，但这些因素为类似骨形成，诱导，传导的过程奠定了良好的基础。 骨形成是指在骨折愈合过程中一群类别相似的骨祖细胞聚集参与骨的形成。在异位骨化的形成中，该过程表现为病理性的骨增殖和分化，已有较多研究支持上述结论。近期发表的关于基因性FOP的研究表明，异位骨化的骨形成和BMP-I型受体基因突变，IA激活受体及ACVR1/ALK2相关，这些结构的改变可以导致BMP信号转导的失调。目前已经明确，骨祖细胞群如MSC的迁移，分化，增殖等和BMP的信号相关，这些研究为异位骨化的病理过程提供了间接的证据。此外，放射型治疗作为预防异位骨化的一个行之有效的治疗手段，通常被认为和异位骨化极早期（72小时内）抑制骨细胞的增殖和分化相关。近期关于战争创伤后肌肉组织（倾向形成异位骨化）的病理学研究表明：倾向异位骨化的组织和骨髓源性的MSCs存在某些相似的地方，如相似的形态学，细胞表面标记物，骨形成潜力，多向分化潜力，骨形成基因表达。总结而言，异位骨化的形成是一群具有骨形成功能的细胞群在某些环境内聚合产生类似骨折愈合的过程。 骨诱导和蛋白相关，最为著名的是BMPs，该蛋白可以开启骨形成过程。在异位骨化的形成过程中，炎性信号和BMP信号同时发生作用，该观点已经得到了基因性HO，FOP等遗传学研究的支持。此外，BMP激动剂如Noggin等目前已经在小鼠模型身上得到证明可以有效的预防HO的发生。Potter等人报道了开放性爆炸创伤病人遗弃软组织内获取的MSCs细胞具有骨诱导活性，并且能在活体内增强骨形成和分化。系统性炎症目前被认为在创伤性患者的异位骨化形成中也存在重要作用，这类患者在随后过程中存在持续系统性炎症反应，表现为IL-6及MCP-1持续升高。此外，目前较为广泛的应用的预防异位骨化的药物NSAID其作用的主要机理即是通过抑制细胞环氧化酶从而限制前列腺素2的表达，达到抑制炎症反应的目的，这也从一个侧面反映了炎症反应在异位骨化形成过程中的重要性。 骨传导指在骨形成过程中为骨生长及骨内血管化提供合适的支架。在异位骨化形成的概念中，骨传导环境是由肌肉组织（通常是遭受创伤的肌肉组织）提供，作为纤维增殖骨组织的一个适合环境，促进成熟异位骨化形成。和骨折愈合过程类似，这些创伤性组织表面上氧气张力缺少，而这是软骨骨化骨形成一个前提条件。 目前已经存在的研究异位骨化病理生理学的证据特别强调了两个概念：第一是异位骨化病理生理学过程在很多方面和骨折的愈合过程相类似，这给创伤性骨折患者的骨折治疗和异位骨化预防提出了难题；第二是随着对异位骨化的病理生理学机制的深入了解，可以期待未来异位骨化的预防和治疗的更加创新的方法。 骨科创伤患者异位骨化的预防 目前临床上最为常用的2个预防骨科创伤后患者异位骨化发生的方法是NSAIDs及单剂量的放疗。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素相关的炎症反应从而感染HO的形成。目前临床上使用最为广泛的预防HO的NSAIDs药物为吲哚美辛，治疗周期为6周。单次剂量的放疗主要作用机制为抑制快速增值和分化的骨祖细胞，因此需在HO始动因子开始发挥作用的72小时内进行，甚或更早。 目前异位骨化预防的研究主要集中于两个领域：髋臼骨折和肘关节脱位及骨折。髋臼手术后异位骨化的发生率报道高达90%，Brooker分级III及或IV的HO比例从19-38%不等。目前已知的HO的高危因素包括扩大入路或后入路髋臼骨折手术。吲哚美辛作为预防HO的措施目前应用已经较为广泛，文献报道其可以有效地减少术后HO的发生率至8.9%-18%。目前有已有个别研究表明在全髋置换术后使用短时间（20天）的COX-2抑制剂和使用6周吲哚美辛