神经突起导向因子Netrin-1参与肿瘤发生研究进展.pdfVIP

· 78· 解手术学杂志 2011年第20卷 第1期 JREGANATOPERSURG，2011，Vo1．20，No．1 · 综 述 · 神经突起导向因子Netrin-1参与肿瘤发生研究进展 Progressonroleofnetrin-1intumorigenesis 文 灿 (第三军医大学基础医学部外科应用解剖与手术学教研室，重庆 400038) [关键词]Netrin．1；受体；肿瘤发生 [中图分类号]R730．231 [文献标识码]B [文章编号]1672-5042(2011)01-0078-03 神经突起导向因子Netrin一1是 Netrin家族成员之一，由底 管癌、乳腺癌等多类肿瘤中，DCC的表达显著降低，尤其是在大 板分泌 ，是最早被发现的可溶性神经突起导向因子，在许多物 部分结直肠癌 中表达缺失 J，故因此而得名结直肠癌缺失蛋 种的神经系统中都有较高表达。在神经发育过程中，Netrin-1 白，并有学者认为DCC是肿瘤抑制因子。研究发现 ，DCC是一 通过与其受体结肠直肠癌缺失 (deletedincolorectalcancer， 种不同于经典肿瘤抑制 因子 的条件性肿瘤抑制 因子，而 DCC)蛋 白和 UNC-5同源 蛋 白 (uncoordinated-5homolog， Netrin．1可通过DCC调节细胞存活，进而促进肠肿瘤发生 。 UNC5H)两大家族结合发挥作用 ，促进生长锥生长使轴突延长， 在2004年，Mazelin等基于 Netrin一1转基 因小 鼠的研究证 并引导神经轴突的生长方向。随后的研究又发现Netrin一1参与 实：Netrin一1在转基因小鼠的结肠中高表达，而其受体DCC和 调节血管内皮细胞的迁移和血管新生 。但近年的研究表 UNC5H在所有肠上皮细胞中均有表达，与之相应 的表型是结 明，Netrin-1及其受体 DCC和UNC5H在诸多肿瘤 中表达异常， 肠增生和腺瘤发生频率增高 ，提示 Netrin一1可能作为原癌基因 可能在肿瘤的发生过程中扮有重要角色 ，并 日益在肿瘤发生研 在结肠癌的早期发挥重要作用 J。Fitamant发现 Netfin-1与乳 究领域受到关注。 腺癌细胞的存活及转移关系密切 ：认为Netrin-1有利于转移 的乳腺癌细胞存活，但不足以导致形成癌细胞转移灶；Netrin一1 1 Netrin-1及受体结构简介 的表达量有利于判 断乳腺癌 的转移性 ，如乳腺癌组织 中 神经突起导向因子 Netrin一1的结构高度保守，分子量约 Netrin一1高表达，则转移性强。近来有研究表明，在 92例非小细 80kD，是一种与层粘连蛋白^y短臂相关的可分泌蛋白。Netrin- 胞肺癌中，Netfin．1高表达的有43例 (占47％)；且通过增强或 1的N末端 450个氨基酸与层粘连蛋 白的N末端相似，但 C末 减弱Netfin一1表达对肿瘤的影响研究可能存在的联系，结果提 端的150个氨基酸却与层粘连蛋白不同。Netrin-1包括6个可 示Netrin一1有可能成为治疗肺癌的新靶点 。Dumartin等将人 识别结构域：从N端到 C端方向依次是信号肽 SP(Signalpep- 胰腺癌细胞植入鸡绒毛膜尿囊膜建立模型，采用芯片技术、 tide)、与层粘连蛋白Ⅵ结构域相似的结构域LamNT(LamininN- RNAs技术和生物信息学分析研究胰腺癌细胞浸袭时的基因调 terminaldomain)、3个保守的表皮生长因子样重复(LamEGF) 控。发现胰腺癌细胞快速侵入绒毛膜尿囊膜间质，并重建其脉 和末端的Netrin．CT(NetrinC-termianldomain)结构域 ，其中， 管系统；Netrin一1抑制肿瘤细胞、内皮细胞凋亡，诱导侵袭，为肿 Netfin．CT在不同种属之间的变化最大。 瘤细胞提供附着基质。这提示Netri