重组凝血因子Ⅶa在围术期出血性疾病中临床应用进展.docVIP

重组凝血因子Ⅶa在围术期出血性疾病中的临床应用进展 崔德荣 许 涛 综述 江 伟 审校 上海交通大学附属第六人民医院麻醉科（200233） 【摘要】 重组凝血因子Ⅶa（rFⅦa）（Noveseven）是一种治疗出血的新药，最初应用于治疗伴抑制物的血友病出血，随着rFⅦa作用机制相关知识的增进，该药亦应用于非血友病出血的治疗，包括先天性FⅦ缺乏，血小板数量和质量异常疾患、肝功能衰竭、肝移植、产后大出血、重大手术和创伤，作为“通用的止血药”， rFⅦa在围术期出血性疾病的治疗中取得了满意的止血效果。应用rFⅦa指征、用药的安全性和有效性已充分肯定，偶发血栓性并发症为rFⅦa的主要不良反应。为确切评估rFⅦa的临床效果、安全性和剂量尚需作较大的随机对照和多中心试验。 【关键词】 重组凝血因子Ⅶa；围术期；止血异常；出血治疗 1983年Hedner和Kisiel采用灭菌技术从人血浆中纯化出因子Ⅶa，之后将纯化的因子Ⅶa用于2例产生高滴度抗体的血友病A的治疗，出血症状很快控制。随后纯化因子Ⅶa越来越多用于常规治疗无效且已产生抑制物的血友病的出血治疗，均产生很好的疗效。自然来源的FⅦa主要由人血液中提取，制备复杂，来源有限，rFⅦa（Noveseven）是一种从新生仓鼠肾细胞克隆的人FⅦ基因中表达出来的凝血因子类促凝物质，是重组DNA制剂，不受血制品短缺的限制。由于整个生产过程及终产物均未用到人源性材料，无输血相关性并发症，因此理论上其应用安全性相对较高。近年来国内外部分学者将rFⅦa应用于术中、术后出血量较多的心脏外科手术，肝脏外科手术及严重创伤出血，取得了满意的止血效果。 rFⅦa的作用机制 人体凝血是一个非常复杂的过程，FⅦa作为凝血过程的启动剂，在凝血瀑布中起到了非常重要的作用[1，2]。（1）在血管损伤和局部凝血过程启动后，FⅦa可增强活化血小板表面的凝血酶生成，从而加速纤维蛋白凝块的形成，从而启动凝血。（2）激活的FⅦa与血管壁内皮下层的组织因子结合，直接激活FX至FXa以触发凝血酶原向凝血酶的转换，通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成血栓。（3）FⅦa可以激活FⅨ使之成为FⅨa，FⅨa生成后除反过来激活FⅦ外，还能与FⅧa等结合形成复合物，激活FX而成FXa，从而使外源性凝血途径等内源性凝血途径联系起来共同完成凝血过程。（4）FⅦa甚至能够在局部活化的血小板表面直接激活FX，可不依赖FⅧ和FⅨ的作用产生凝血酶爆发，促进损伤局部的止血功能。 rFⅦa在分子组成和结构上与血浆衍生的FⅦa基本相同，rFⅦa的浓度为生理量的300～400倍。TF（组织因子）几乎100%与rFⅦa结合可明显加强外源性凝血过程[3]。肝肾功能异常不影响rFⅦa的药代动力学。在血小板减少的病人，可在活化的血小板表面促进额外的凝血酶生成，并且只在创伤局部起区域性效应，不激活全身性凝血系统，不会诱发全身高凝状态[4，5]。 rFⅦa在围术期遗传性出血性疾病中的应用 目前rFⅦa已成功用于血友病患者的重大手术，包括矫形外科手术如全节和双膝关节置换术等。Shoprio等[6]经前瞻性随机双盲试验，比较了两种剂量（35μg/kg和90μg/kg）rFⅦa在一组29例伴有抑制物的血友病A和B患者接受外科手术的治疗，结果发现两组在主要的手术过程中（滑膜切除术、膝关节置换术等）疗效显著不同，高剂量组达到满意的止血疗效所需要的时间和注射药物的次数均明显少于低剂量组。Ingersler[7]推荐在大手术2～3d内rFⅦa90～120μg/kg每2～3h使用一次，第3～4d延长至3～4h一次，之后7d内用药间歇可延长至4～6h，并建议rFⅦa使用同时加用抗纤溶药。 rFⅦa已成功用于因子Ⅶ缺乏的治疗，因子Ⅶ缺乏发生出血对rFⅦa治疗反应良好，仅需小剂量rFⅦa即可满足替代治疗的需要，约15～20μg/kg每2～3h使用1次直至出血停止[8]。采用rFⅦa治疗的因子Ⅶ缺乏患者能够安全进行外科手术。 在遗传性血小板功能障碍或血小板减少的患者，rFⅦa可在活化的血小板表面提供额外生成的凝血酶以保证止血过程。即使在非常低的血小板密度下（1×109～5×109），大剂量rFⅦa仍能促进凝血酶生成。这一额外凝血酶爆发可补偿血小板减少和先天的凝血酶生成缺陷。Poon等[9]报道了4例进行手术或有出血症状的血小板无力症患者（约23次出血事件）以90μg/kg的剂量每2h注射一次rFⅦa，直至出血停止，其中67%的出血事件在6h内停止，其余的在6～24h内停止。 rFⅦa同样对血小板输注或DDAVP治疗无效的巨大血小板综合症和Hermansky-pudluk综合症有良好的止血作用。重症原发血小板减少症患者术中出现致命出血而输注血小板无效的情况下，可采用rFⅦa止血，50～100μg/