硼氢化钠洁净生产工艺及其在医药化学品合成中应用.pdfVIP

2008全国精细与医药化工催化技术最新进展研讨会会议资料 资料之八 硼氢化钠洁净生产工艺及其在医药 化学品合成中的应用 王日杰 (天津大学化工学院) 还原转化是有机合成中的重要反应。对于具有多功能团的化学合成药物及其中间体的合 成，选择性地还原转化其中一个或几个功能团曾经被认为是一项困难的工作。金属复合氢化 物合成方法的发明，为有机化合物的还原转化提供了一条高效的途径。本文介绍了其中一种 温和的还原剂——硼氢化钠在医药化学品合成中的应用及其生产技术。 一…～Na+坩 硼氢化钠，Sodium 子结构如右图所示，它是以硼原子为中心的四面体结构，四个氢原子以负氢离子状态(阿) 处在四面体的4个顶点上。BH4一负离子基团是负氢源，碱性很强并具有强亲核性。还原有机化 合物一般通过二种途径：一是硼氢化钠在水或醇体系中，BH4一直接进攻反应底物使其还原；二 是经过修饰，将NaBH4中的1个或多个氢置换为其它的基团或将钠置换为其它的金属，转化为 其它的硼氢化物作为还原剂。 在有机反应过程中，还原发生在带有正电荷的碳原子上。任何提高羰基碳正电性的取代 基都将提高还原速度。硼氢化物对羰基的还原，大多是硼氢化物亲核进攻羰基上的碳(图1)。 4H20，ROH 4阿眦 恃司 图l硼氢化钠的基本还原机理 解生成四烷氧基硼。因为NaBH。对羰基上的碳正电荷是高活性的，在其它功能团(如酮、酯、 酰亚胺和腈)存在时，可以选择性地还原醛。 二、硼氢化钠在医药化学品中的应用 近年来，NaBH4通过反应条件改变以及修饰在还原领域的应用越来越广，并在化学选择性、 区域选择性和立体选择性还原方面的应用也越来越多，应用范围不断扩大。 性白血病以及血吸虫病引起的肝脾肿大等疾病。以喜树果实为原料采用植物提取是喜树碱的 一个来源。借助于硼氢化钠的独特还原性能，也可以化学合成出喜树碱(见图2)。 8_一l 中国医药化工网 资料之八 2008全国精细与医药化工催化技术最新进展研讨会会议资料 胺药物。在有效剂量下，特非那定及其代谢产物均不易透过血脑屏障，因而极少产生中枢抑 制作用。如图3所示，特非那定是以硼氢化钠为还原剂合成得到的。 睛发痒流泪等疾病。采用与特非那定合成类似的方法，可以用硼氢化钠还原相应的酮化合物 得到(图4) NaBH4作为高效和高选择性的还原剂，可以干态形式(白色结晶粉末或颗粒)广泛地应用 于需要加氢和还原过程的医药和精细化学品生产中。它可以还原众多带有手性、多功能团构 造单元的有机化合物。硼氢化钠对产品的化学或物理性质无有害影响。如果采取适当的预防 措施，它是很容易操作的。使用NaBH4时，没有必要除掉水份和环境中的氧。反应混合物中的 水消耗掉硼氢化钠对目的反应没有任何不利影响。 在大多数情况下，从NaB地还原反应混合物中分离出产物相对简单。如果反应是在水或水 一醇溶液中进行，采用简单的醚萃取通常就可以实现产物的分离。 1．(DHQD)’PYR 1’’。’。。。。’。-_-_-·__--___-__。- os04(∞t)Mes02NH； K2C03．K3【Fe(CN)6】 1．BuOH：H20(1：1) 2．12，caC03 图2喜树碱的化学合成路线 图3硼氢化钠还原合成特非那定