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KRAS 突变在癌症治疗中的重要性 KRAS 基因参与多种实体瘤发病，包括大肠癌和非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）等。一 般认为，KRAS 基因突变是大肠癌采用西妥昔单抗治疗的禁忌证，但在非小细胞肺癌治疗疗 效预测中的地位尚不明确。 2013 年ESMO 大会上，加拿大Tsao 报告了来自于ANITA 、IALT、JBR.10 以及CALGB 等4 项辅助化疗随机对照Ⅲ期临床研究的 1721 例非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的 KRAS 基因突 变状态分析结果。 该研究结果显示，KRAS 基因突变与患者吸烟、组织学类型（肺腺癌）及淋巴结转移关 系密切，KRAS 基因突变率为19.7%。吸烟患者腺癌发生率较高，鳞癌则较少见。 KRAS 基因突变与预后和辅助化疗疗效的关系，KRAS 基因突变患者总体生存期的风险比 为1.18，且与野生型患者相比，其死亡风险增加了18%，但P 值为0.09 ，未达到显着统计学 差异。而在无病生存期方面，其HR 为1.15，P 值为0.13，同样未达到统计学差异。同样， KRAS 基因突变也不能预测辅助化疗的疗效。因此，目前看来，KRAS 基因突变尚不能作为术 后非小细胞肺癌患者预后及辅助化疗疗效预测的生物标志物。TKI 疗效之间的关系仍不明确。 SATURN 研究提示，KRAS 基因突变型和野生型患者均可从厄洛替尼维持治疗中获得生存受益， 但亦有Meta 分析表明，KRAS 基因突变患者不能从EGFRTKI 治疗中获得疾病缓解优势。 研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS 基因突变有关（RAS 家族包括KRAS，NRAS，HRAS， 其中以 KRAS 较为严重，也是目前不少恶性肿瘤中常见的突变基因之一）。在细胞的讯息传 递路径上，RAS 主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细 胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。作为 RAS 抑制剂，安卓健在靶向治疗 药物中优势明显。 2008 年，RAS 基因突变检测被写入第3 版《美国国立癌症综合网络（NCCN）结直肠癌 临床实践指南》。该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测RAS 基因状态, 二是只有RAS 野生型患者才建议接受EGFR 抑制剂治疗，如西妥昔单抗和帕尼单抗。 2013 年《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肿瘤患者接受EGFR 靶向药物 治疗之前，必须进行RAS 基因突变检测，根据检测结果决定是否使用EGFRTKI 靶向药物作为 临床治疗措施。新的指南规定，RAS 基因如果发生了突变，则不建议病人使用EGFRTKI 进行 分子靶向治疗。 ASCO 中最新的临床数据表明，如果RAS 基因突变，患者无法从多吉美靶向治疗中受益。 根据 NCCN，RAS 突变是肿瘤形成的早期事件，因此原发肿瘤和转移癌突变状态有很强相关 性。由于这个原因，取原发肿瘤或者转移癌做 RAS 基因型检测都可以，不必一定采新鲜的 活检标本。 肺癌KRAS 突变型治疗 KRAS 突变的肺癌影响预后。我们知道，每一种癌症都有其发生的相应驱动基因，有人 曾把驱动基因比喻为癌症的“元凶”。而 KRAS 基因是肺癌驱动基因中最为常见的突变基因 之一。 KRAS 基因突变发生在大约30%的肺腺癌中。肺癌KRAS 突变主要定位在第12 和13 号密 码子。同时，肺癌中的 KRAS 突变似乎与EGFR 和ALK 易位互不相容，众多研究显示，KRAS 基因突变是影响 TKI 药物疗效的不利因素。此外，也有研究表明，KRAS 突变患者通常都有 吸烟史。虽然KRAS 的发现比EGFR 早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS 的靶向 药物少之又少。 安卓健一种强效KRAS 抑制剂，2013 年3 月完成Ⅰ期临床试验，该试验入组对象主要为 至少接受过两种方案化疗均无效的晚期非小细胞肺癌患者，试验主要目的为确定安卓健 （Antroquinonol ）的最大耐受剂量（MTD）以及限制剂量毒性（DLTs），次要目的为药代动 力学研究，及安卓健（Antroquinonol ）对常规治疗耐药的非小细胞肺癌的有效性研究。研究 者主要采用开放，非随机，剂量爬坡的试验方式。被纳入剂量爬坡组（依次为50，100，200， 300，450 毫克剂量组）的患者中，在450 mg/day 剂量时，有部分患者会出现恶心、呕吐、 腹泻的现象，这部分患者不进入标准剂量组。标准剂量组为450 毫克