华法林的临床应用.pdfVIP

华法林 华法林的临床应用 许俊堂，胡大一 1 作用机制 华法林的化学结构为 3- α-苯基丙酮-4-羟基香豆素。华法林（coumadin ）通过抑制肝脏 环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素Ｋ（VK ）无法还原为有活性的还 原型（氢醌型）VK ，阻止 VK 的循环应用，干扰 VK 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧 化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 2 药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服 90 分钟后血 浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期 36～42 小时，在血浆中主要与白蛋白结合。 胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄， 很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林 的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24 小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72～96 小时， 因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少 4 日后才可停用肝素类（最好 维持 INR 于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 3 华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子Ⅲ）与因子Ⅶ结合成复合物，然后 激活因子Ｘ，活化的因子Ｘ（因子Ｘａ）激活凝血酶原（因子Ⅱ）变成凝血酶（因子Ⅱａ）。 华法林影响外源性凝血因子Ⅶ的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响 （凝血酶原时间，PT ）来调整剂量。临床使用标准化的 PT ，即国际标准化比值（INR ）来 调整华法林的用药剂量。INR=PTR ，其中 ISI 为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性 （敏 感性）；PTR 为受试者 PT 与正常血浆 PT 的比值。 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子Ⅱ）的明显下降，其半衰期约为 72 小时，因 此口服华法林真正起作用至少需要 3 天，此时体内原有的因子Ⅱ水平才会明显减低。由于因 子Ⅶ和蛋白Ｃ的半衰期短（6～8 小时），应用华法林后，因子Ⅶ和蛋白Ｃ水平很快下降，此 时测定的 PT （INR ）主要反映血浆因子Ⅶ的水平，此时的 INR 不能反映体内真实的抗栓水 平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合 成因子Ⅱ的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白Ｃ和蛋白Ｓ的合成减少和迅速清除而导致用 药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。 4 华法林的用药和剂量调整 中国人华法林的初始剂量建议为 3mg ；大于 75 岁的老年人和出血的高危患者，应从 2mg 开始，每天 1 次口服，目标INR 依病情而定，一般为 2.0～3.0 。 不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白Ｃ活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致 第 1 页 共 4 页 华法林 血栓合并症。 应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病 和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应证，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得 当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方 不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不 好，也不是绝对安全。 用药前常规测定 INR ，第 3 天也必须测定 INR ，如果此时 INR 在 1.5 以下，应该增加 0.5mg/ ｄ；如果INR 在 1.5 以上，可以暂时不增加剂量，等待7 天后 INR 测定的结果；如果 INR 与基础水平比较变化不大，可以增加 1mg/