慢性粒细胞白血病发病机理的研究进展.pdfVIP

2009年6月 现代临床医学 Jun．2009 OFMODERNCLINICALMEDICINE V01．35No．3 第35卷第3期 joURNAL ·综述与讲座· [文章编号]1673—1557(2009)03—0163—02[中图分类号]R733．72 [文献标志码]A 慢性粒细胞白血病发病机理的研究进展 陈颖，戴敏，马 萍 (成都中医药大学，四川 成都610075) 慢性粒细胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia，CML) 2慢性粒细胞白血病急变的机理 是一种起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病，约占成 CML急变是一个异质性的过程，具有广泛而复杂的分 人白血病的20％¨,21，其病程通常分为慢性期(chronic phase，CP)、加速期(acceleratedphase，AP)及急变期(blastic子基础，可能涉及到多方面的变化，包括染色体、癌基因、抑 癌基因和转录因子等质和量的异常，它们相互影响、相互作 crisis，BC)三个阶段¨。。慢性期主要表现为外周血白细胞 总数增加，骨髓及外周血中粒系各期幼稚和成熟细胞显著 增多，尤以中、晚幼粒为甚，临床常表现为脾肿大。慢性期 作用下，细胞具有很强的增殖优势，分化不受阻滞；但加速 患者对于羟基脲、干扰素、温和化疗以及酪氨酸激酶抑制剂 期细胞发生分化异常；急变期的特征是细胞分化受阻和原 始细胞积聚，类似于急性白血病。因此提示，其他能够影响 “格列卫(Gleevee)”等相关治疗反应较好，部分患者缓解后 可以接受异基因造血干细胞移植。慢性期持续大约3～5 细胞分化的异常事件可能在CML急变的发病机理中起重 年后即进入加速期。加速期一般持续4～6个月，原始细 要作用。 胞、不成熟细胞比例增高，继而病情进一步恶化进入急变 2．1 BCR—ABL和染色体不稳定性 期。急变期患者骨髓和外周血中的不成熟细胞大量积聚， 类似于急性白血病的表现H。。临床常根据急变期转化的 类型来选择化疗方案，但疗效甚微，只有少数患者获得暂时 因组的不稳定性，随着疾病的进展就可能出现额外的染色 缓解。因此，如果能阐明CML发生急变的潜在机理，就有 体异常和(或)分子生物学异常事件。部分慢粒患者在疾 望将其阻滞在慢性期，延缓或者切断急变。对于已经处于 病进展中出现其他染色体异常，如8号染色体三体、17号 急变期的患者，也可以设计一些针对急变机理的靶向疗法 等臂染色体、双Ph染色体等，但是这些染色体异常和CML 以期提高患者的生存质量。 疾病进展的确切关系尚需深入研究。另外，在一些CML急 1 慢性粒细胞白血病的分子生物学基础 约95％的CML患者都有特异的细胞遗传学改变‘5o， 即出现9号染色体和22号染色体交互易位t(9；22) 较低。研究表明小鼠骨髓细胞共转染表达BCR—ABL和 (q34；q11)形成的Ph染色体，从而产生BCR—ABL融合 基因，其特征性的产物是BCR—ABL融合蛋白，相对分子 质量为210的P210BCR—AH具有异常增高的酪氨酸蛋 白激酶活性。BCR—ABL可通过激活包括RAS、MAPK、PI 一3K／Akt、STAT5等多条信号转导途径，以及调控细胞周 ^『7] 期，而赋予造血细胞转化和生长增殖优势。研究发现，应 病…。o 用小鼠干细胞逆转录病毒载体将BCR—ABL转导入骨髓2．2基因异常与慢性粒细胞白血