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药物化学的研究内容和任务 药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。 药物化学研究的主要内容是： 基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子； 研究化学药物的制备原理、合成路线极其稳定性； 研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物； 研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系） 寻找，发现新药，设计合成新药 NCE：新化学物质的发明 药物分子与受体之间的作用 化学结构和物理化学性质 药物代谢（吸收，传输，分解，代谢） 药物化学的主要任务： 1) 发现具有进一步研究、开发有价值的先导化合物（lead compound, hit），对其进行结构改造(modification)和优化(optimization)，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。 2) 实现药物的产业化（Industrialization）。 3) 研究药物理化性质（SAR）、杂质来源、体内代谢（Metabolism）等，为制定质量标准、剂型设计(formulization)和临床药学研究(clinical drug research)提供依据， 从而合理应用药物。 先导化合物：具有一定生理活性(physiologically active) 的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型。 药物设计可以分为两个阶段，即先导化合物的发现和先导化合物的优化。 先导化合物的发现途径和方法主要有： 1．通过随机发现 2．从天然产物的活性成分中发现 3．以体内生命基础过程和生物活性物质问为基础发现 4.基于体内生物转化的代谢产物而发现 5.观察临床副作用而发展 6.基于生物大分子的结构而发现 7.通过组合化学合成得到 8.从药物合成的中间体中发现 经过筛选得到先导化合物 药物设计周期描述了对结构进行优化得到一个或者几个候选物。它是一个不断进化发展的重复过程。 局部麻醉药 局部麻醉药和全身麻醉药的根本区别在于，局麻药与神经膜上钠离子通道的特定部位结合后，通过减少钠离子穿过离子通道，影响膜电位，从而阻断神经冲动的传导；而全麻药时通过影响神经膜的物理性状，如膜的流体性质，通透性能等，而发挥作用。 所有的局麻药都是弱碱。可以分为两类：氨基酰胺类和氨基酸酯类。 氨基酰胺类： 1. 2.在肝脏中代谢，在溶液中很稳定 3.长效药 氨基酸酯类： 2.在血浆和组织液中通过拟胆碱酯酶代谢，在溶液中不稳定 3.引起过敏反应 4.短效药 局部麻醉药的构效关系 由临床应用的大部分局麻药的结构可以概括出此类药物的基本骨架有亲脂性部分（I）、中间联接部分（II）和亲水性部分（III）三部分构成。 亲脂性部分（I）这部分可改变的范围较大，可以是芳烃或芳杂环，但以苯环的作用最强，是局部麻醉药的必要部分。 当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子基团，如氨基，烷基等，药效增强。（供电基通过共振和诱导效应使羰基极性增强，麻醉作用也增强），反之，引入吸电基作用减弱。在邻位的取代基还能有使作用时间延长的作用。苯环对位以烷氧基取代时，局麻作用随分子量增大而增大。但取代基在间位时，只影响药物的亲脂性而不能使药效增强。 中间联接部分（II）这部分是由羰基部分与烷基部分共同组成。 羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关。当羰基部分为酮、酰胺、硫代酯或酯时，作用时间为：酮酰胺硫代酯酯，即随着化合物在体内被水解程度的增加，其稳定性降低从而作用时间变短。但其麻醉作用的强度顺序为：硫代酯酯酮酰胺 烷基部分碳原子数以2~3个为好，当为3个碳原子时麻醉作用最强。当酯键旁边的烷基碳原子上有支链时，由于位阻使酯键较难水解，麻醉作用增强，但毒性也增大。 亲水性部分（III） 这部分大多为叔胺，易形成可溶性盐类。 仲胺的刺激性较大，季铵由于表现出箭毒样作用而不被采用。氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可为脂环胺，其中以哌啶作用最强。 一般来说，具有较高的脂溶性，较低的pKa值的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。 局麻药的作用机理 神经冲动的传导是通过神经细胞膜的微小去极化作用，是钠通道打开、钠离子迅速和瞬息内流来实现的。局麻药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上的电压门控钠离子通道的相互作用，使神经纤维兴奋阀值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局麻作用。 局麻药的脂水分配系数与药物在体内的转