组计划,计划在5年内完成.pdfVIP

化学基因组学与化学蛋白质组学 1928 年，科学家通过实验证实了 DNA 是细菌的遗传物质。此后人们又逐步证实了 DNA 是一切生命物质遗传信息的携带者。1953 年，沃森和克里克 DNA 的双螺旋结构，近而提出 了遗传的“中心法则”。遗传信息的携带者——基因——成为人类生命科学研究的重点。 1985年，美国科学家首先提出了人类基因组计划，计划在5年内完成总投资亿美元。英、 法以荷兰和丹麦也出巨款，组织多国多中心联合研究。印度等国也积极参与。我国作为绘制 人类基因图谱的六个国家之一，承担了6%的测序任务。这一工程被人称为继“迈哈顿计划” 和“阿波罗”登月计划以后的第三大创举。北京时间2000年6月26 日六国联合宣布人类基因 草图绘制完成。同时，《Nature 》和《Science》几乎同时刊登了分别由刘国科学家和Celera 公司绘制的人类基因草图。但科学家随即发现，人类的基因远没有设想的那么多，无法解释 众多生命现象。所以，在人类基因组测序工程完成的同时, 一个世界顶尖级的蛋白质组学研 究小组宣布全球“人类蛋白质组研究组织(HUPO)”成立。该组织被认为是类似人类基因组组 织(HUGO)的后基因组学组织。研究人员将他们的注意力转向确认蛋白质的功能,以及由基因 编码的蛋白质的表达方式。科学家普遍认为, 蛋白质的产生方式即蛋白质组与疾病状态有联 系,蛋白质组学研究可导致新疗法的问世。将人类基因组研究与人类重大疾病紧密结合起来, 解决医学实际问题,已经成为重中之重。科学开始进入“组学时代”一系列分支学科应运而 生如“癌基因组学”、“药物基因组学”、“生理基因组学”、“病理基因组学”、“生殖 基因组学”、 “干细胞基因组学”、“临床基因组学”“化学基因组学”“调节基因组学” “计算机功能基因组学”“基因组动力学”等 化学基因组学和化学蛋白质组学作为后基因组时代的新技术,是联系基因组和新药研究 的桥梁和纽带。其主要任务是应用由基因组学和蛋白质组学提供的靶点进行新药的研究与开 发。其中，化学基因组学的研究中的主要在于化学配基的合成、筛选和确认的精密技术快速 发展的背景下产生的,整合了组合化学、基因组学、蛋白质组学、分子生物学、药物学等领 域的相关技术,采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针,研究与人类疾病密切相关的 基因、蛋白质的生物功能,同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物。 1.1 靶点的发现 药品的研发是一个高风险、高投入的过程。一般认为一个全新药物的研发需要10到15 年的时间，需要10到15亿美元。其中，药物作用靶点的探测与验证是新药发现阶段中的重点 和难点，成为制约新药开发速度的瓶颈。人类基因组计划初步完成后，人体中可以作为潜在 药物作用的靶点是人类过去100年中发现的靶点的20倍。大量潜在靶点的发现成分为新药研 究的突破口。 基因组学和蛋白质组学等与生物信息学有效的结合为化学、药学等提供了强有力的支 持。化学基因组学和化学蛋白质组学在此基础上应运而生。 1.2 组合化学 组合化学, 亦称同步多重合成化学或组合合成化学, 是一种将化学合成、组合理论、计 算机辅助设计和机械手结为一体的技术。 作为一门边缘学科，近几十年迅速兴起，。药物 化学家可在短时间内将购买的或自己合成的不同结构的基础模块, 通过化学合成或生物合 成以共价键系统地、反复地进行连接, 从而产生大批相关的化合物, 总称为化合物库。合成 的化合物库提供给药理学家进行药理筛选,试验它们的生物活性, 分离鉴定出活性化合物的 结构,并且作为深入开发的目的物。如此就免除了单个化合物的单独合成及结构测定, 大大 简化了药物的发现过程。组合化学使短时间大量合成不同化合物成为可能。也只有通过组合 化学和基因组学相结合，才能针对基因组学发现的近万个靶点，短期内合成大量药物前体。 目前，人们又将注意力转向动态组合化学。动态组合化学与传统意义上的组合化学最主 要的区别在于动态组合化学中构件(化合物库中化合物的构建块间的相互作用是可逆的。动 态组合库中的化合物,它们的构成元素(构件) 可以不停地进行交换,这就导致化合物与化合 物间处于一个动态平衡中,在热力学控制的条件下,化合物库中各化合物所占的比例由它们 的稳定性决定。当有一个外来因素介导到这个平衡中,平衡就会发生移动。这样组合库中各 化合物所占的比例就会发生变化。动态组合化学在药物发现中有其独特的优点。首先,靶点 对化合物库中的某些分子有识别作用,从而导致这些分子在化合物库中的放大,这些放大的 分子常常是